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1. 痛點(diǎn)問題 蛋白質(zhì)藥物在各類重大疾病的治療中越來(lái)越重要。然而，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物由于其快速的腎清除和穩(wěn)定性差，因而循環(huán)半衰期很短，需要頻繁地以高劑量給藥，導(dǎo)致較低的治療效果和嚴(yán)重的副作用。目前最常用的提高半衰期的方法包括：PEG化、HSA融合、Fc融合等，其中PEG化會(huì)產(chǎn)生非均相的位點(diǎn)異構(gòu)體混合物難以分離和純化，產(chǎn)率低、生產(chǎn)成本高、生物活性顯著降低。HSA融合需要在真核表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)，產(chǎn)率低、成本高，同時(shí)會(huì)顯著降低藥用蛋白的生物活性的問題。Fc融合蛋白存在免疫原性和糖基化的問題。同時(shí)，傳統(tǒng)的蛋白藥物純化方法成本高昂，不僅需要特殊設(shè)備，須對(duì)固相基質(zhì)進(jìn)行定制，難以放大到工業(yè)規(guī)模且純化效率低。 2. 解決方案 本項(xiàng)成果針對(duì)當(dāng)前長(zhǎng)效蛋白質(zhì)藥物領(lǐng)域的行業(yè)痛點(diǎn)，提出了獨(dú)特的緩釋長(zhǎng)效蛋白新藥的一站式解決方案，其分為兩項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的平臺(tái)化技術(shù)，分別是ELP融合長(zhǎng)效蛋白修飾技術(shù)和可逆循環(huán)相變ELP融合蛋白緩釋技術(shù)，能夠更好地降低生產(chǎn)成本，提高藥物療效，加強(qiáng)質(zhì)量控制，提升技術(shù)的普適性。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:重點(diǎn)集中在功能蛋白與多肽關(guān)鍵技術(shù)突破及其應(yīng)用開發(fā)。在原料預(yù)處理方面，突破了綠色預(yù)處理提取技術(shù)，酶促溶提取、高壓輔助提取、超聲輔助提取等技術(shù)瓶頸，形成了水產(chǎn)源蛋白與功能多肽的綠色提取技術(shù)，蛋白回收率>90%，具有提取率高、綠色環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量高的顯著優(yōu)勢(shì)；組合酶酶解技術(shù)，水解效率提高20%，活性肽得率提高15%。獲得了具有不同生物活性的目標(biāo)肽。梯級(jí)肽的膜分離技術(shù)，獲得高純度的特定分子量段的功能肽。國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用的生物傳感器與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)定向制備技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助控制可控制備活性肽技術(shù)。建立了一整套規(guī)模化食品級(jí)、化妝品級(jí)的功能蛋白與多肽中試及規(guī)模化制備技術(shù)，并進(jìn)一步研究開發(fā)出功能蛋白與多肽的固體飲料、液體飲料、面膜、調(diào)味基料、食品澄清劑、醫(yī)用可吸收止血敷料等產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量高，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯，可預(yù)期產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)效益。項(xiàng)目階段:工業(yè)化生產(chǎn)階段效益分析:我國(guó)加工副產(chǎn)物資源量大，僅魚皮、魚骨、魚鱗等每年1000~1500萬(wàn)噸，根據(jù)國(guó)際國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的行情，制成活性肽產(chǎn)品后，可增值幾十倍到上百倍，預(yù)計(jì)每年可新增百億元產(chǎn)值，該成果可為提高水產(chǎn)品加工廢棄物的附加值開辟了新的途徑，降低加工廢棄物的排放量，生態(tài)環(huán)境效益顯著，具有良好的示范效應(yīng)。該成果用于美泰科技（青島）股份有限公司、青島東易科技發(fā)展有限公司、青島益和興食品有限公司等其他功能蛋白、功能肽生產(chǎn)企業(yè)、保健與營(yíng)養(yǎng)食品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)用材料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)與研發(fā)。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利 、 軟件著作權(quán)知識(shí)產(chǎn)權(quán)編號(hào):ZL201510603619.6 ZL201410515456.1 ZL201510784871.1 ZL201510772518.1 ZL201510662318.0 ZL201210003787.8技術(shù)成熟度:通過中試技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無(wú)

重點(diǎn)集中在功能蛋白與多肽關(guān)鍵技術(shù)突破及其應(yīng)用開發(fā)。在原料預(yù)處理方面，突破了綠色預(yù)處理提取技術(shù)，酶促溶提取、高壓輔助提取、超聲輔助提取等技術(shù)瓶頸，形成了水產(chǎn)源蛋白與功能多肽的綠色提取技術(shù)，蛋白回收率>90%，具有提取率高、綠色環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量高的顯著優(yōu)勢(shì)；組合酶酶解技術(shù)，水解效率提高20%，活性肽得率提高15%。 獲得了具有不同生物活性的目標(biāo)肽。 梯級(jí)肽的膜分離技術(shù)，獲得高純度的特定分子量段的功能肽。 國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用的生物傳感器與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)定向制備技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助控制可控制備活性肽技術(shù)。建立了一整套規(guī)模化食品級(jí)、化妝品級(jí)的功能蛋白與多肽中試及規(guī)模化制備技術(shù)，并進(jìn)一步研究開發(fā)出功能蛋白與多肽的固體飲料、液體飲料、面膜、調(diào)味基料、食品澄清劑、醫(yī)用可吸收止血敷料等產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量高，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯，可預(yù)期產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)效益。

研究?jī)?nèi)容 ：本研究采用復(fù)合酶法水解蠶蛹蛋白制備免疫調(diào)節(jié)活性多 肽，得到最佳的水解工藝條件。在最佳水解條件下，酶解后蛋白質(zhì)得率為 57.24%，小分子多肽得率為 32.16%。該結(jié)果達(dá)到了計(jì)劃指標(biāo)，即蛋白質(zhì) 得率>40%，小分子多肽得率 >20%。另外，本研究探討了水解條件與分子 量大小，分子量大小與免疫調(diào)節(jié)活性的關(guān)系，同時(shí)建立了毛細(xì)管凝膠電泳 測(cè)定蠶蛹多肽分子的檢測(cè)方法。 技術(shù)特點(diǎn) ：本研究

高效的 多肽 - 多肽偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)于 制備蛋白 - 藥物綴合物、調(diào)控蛋白質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、生物成像 、化學(xué)生物學(xué) 等 領(lǐng)域 具有重要的意義 ，并因其可基因編碼的特性 而 備受關(guān)注 。目前， 研究 報(bào)道 此類連接方法 并不太多 見 ，其中 分選酶（ sortase ） 或 蝶豆粘酶 -1 （ butelase 1 ） 介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)具有較好的底物 序列特異性 ， 內(nèi)含肽 （ intein ） 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)連接方法 可實(shí)現(xiàn) 可基因編碼的高效主鏈連接， 而 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 （ transglutaminase ） 則 可以 介導(dǎo) 非特異性的 側(cè)鏈異肽鍵 偶聯(lián) 。近年來(lái) ， 多肽 - 蛋白質(zhì)反應(yīng)對(duì) 的 蓬勃發(fā)展 為此類工具 的 發(fā)展 提供了新的契機(jī) 。 已 有 諜連接酶（ SpyLigase ）和探連接酶（ SnoopLigase ） 介導(dǎo) 的多肽 - 多肽偶聯(lián)體系 見諸報(bào)道 ，但其效率仍 有 待提高， 而 其 細(xì) 胞內(nèi)的應(yīng)用前景仍有待探索。 最近 ， 張文彬課題組發(fā)展了 獨(dú)特的具有無(wú)序結(jié)構(gòu)的 諜訂書機(jī) 酶 （ SpyStapler ），可實(shí)現(xiàn) 諜標(biāo)簽 （ SpyTag ）和北大 標(biāo)簽 （ BDTag ）在 細(xì) 胞內(nèi)和 細(xì) 胞外的高效偶聯(lián) （圖 1 ） 。

傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)獲取方式依賴于生物系統(tǒng)，其構(gòu)成通常局限于自然界常見的 20 種天然氨基酸，并不能滿足相關(guān)的需求。化學(xué)合成蛋白從原理上可以合成任何物理規(guī)律所允許的蛋白質(zhì)分子，極大豐富蛋白質(zhì)的種類和功能。 本團(tuán)隊(duì)針對(duì)多肽和蛋白質(zhì)化學(xué)合成所開發(fā)的一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的技術(shù)方法（如能合成>400AA 的蛋白合成；利用化學(xué)全合成方法合成最大膜蛋白；合成富含 4 對(duì)二硫鍵的具有生理功能的多肽，甚至已實(shí)現(xiàn) 7 對(duì)二硫鍵多肽的合成；開發(fā)出一系列方法實(shí)現(xiàn) 2 環(huán)肽的合成，并正在發(fā)展多環(huán)肽的合成技術(shù)；各種修飾多肽的成熟合成技術(shù)）， 針對(duì)科研院所和藥企提供基于多肽與蛋白質(zhì)化學(xué)合成技術(shù)的客戶肽產(chǎn)品定制和藥物篩選合成服務(wù)。 

利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)手段設(shè)計(jì)融合蛋白的構(gòu)建方式，通過生物制備獲得融合蛋白，結(jié)合生物反應(yīng)器工程技術(shù)和生物過程智能控制技術(shù)，建立大規(guī)模制備融合蛋白的工藝，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效藥物蛋白的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。其中長(zhǎng)效多肽/蛋白類藥物的發(fā)酵水平達(dá) 1g/L,純化得率達(dá) 20%,體內(nèi)半衰期較第一代基因工程藥物提高 30 倍以上。 

神經(jīng)遞質(zhì)作為神經(jīng)元與神經(jīng)元及神經(jīng)元與細(xì)胞之間溝通的媒介分子，介導(dǎo)了發(fā)育、信息感知，運(yùn)動(dòng)及大腦的高級(jí)認(rèn)知功能。隨著生化分離純化技術(shù)的發(fā)展以及人們對(duì)大腦精細(xì)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步了解，現(xiàn)如今已發(fā)現(xiàn)有幾十種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。而神經(jīng)系統(tǒng)在時(shí)間和空間上的高度復(fù)雜性對(duì)研究特定神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化及其功能提出了極大的挑戰(zhàn)。本項(xiàng)目成功構(gòu)建了一系列新型的基因編碼的神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針，可實(shí)現(xiàn)對(duì)特定神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)態(tài)變化的靈敏檢測(cè)。該類熒光探針利用大多數(shù)已知的神經(jīng)遞質(zhì)所對(duì)應(yīng)的特異性G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）與循環(huán)重排的熒光蛋白（cpGFP）融合，利用循環(huán)重排熒光蛋白的熒光強(qiáng)度變化來(lái)指示GPCR的激活，進(jìn)而反應(yīng)外源神經(jīng)遞質(zhì)的濃度變化（圖一）。我們命名該類熒光探針為GRAB探針，即為GPCR Activation Based Sensor的縮寫。

本發(fā)明提供了一種單鏈片段抗體-多肽融合蛋白及其應(yīng)用,該蛋白是一種具有結(jié)合 Her2受體和攜帶抗癌siRNA藥物雙向功能的融合蛋白,可以作為抗癌siRNA的藥物 載體。其中,單鏈片段抗體為Her2-ScFv,多肽為魚精蛋白片段多肽。該單鏈片段抗 體-多肽融合蛋白的序列如SEQ ID NO.1所示的序列。本發(fā)明構(gòu)建的Her2單鏈片段抗 體與魚精多肽的融合蛋白具有結(jié)合Her2受體和攜帶抗癌siRNA藥物的雙向功能。本 發(fā)明的融合蛋白能把抗癌siRNA藥物定向?qū)肽繕?biāo)癌細(xì)胞中,開發(fā)了非病毒載體工 具,加速RNAi技術(shù)應(yīng)用于臨床。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:本發(fā)明提供了一種單鏈片段抗體-多肽融合蛋白及其應(yīng)用,該蛋白是一種具有結(jié)合 Her2受體和攜帶抗癌siRNA藥物雙向功能的融合蛋白,可以作為抗癌siRNA的藥物 載體。其中,單鏈片段抗體為Her2-ScFv,多肽為魚精蛋白片段多肽。該單鏈片段抗 體-多肽融合蛋白的序列如SEQ ID NO.1所示的序列。本發(fā)明構(gòu)建的Her2單鏈片段抗 體與魚精多肽的融合蛋白具有結(jié)合Her2受體和攜帶抗癌siRNA藥物的雙向功能。本 發(fā)明的融合蛋白能把抗癌siRNA藥物定向?qū)肽繕?biāo)癌細(xì)胞中,開發(fā)了非病毒載體工 具,加速RNAi技術(shù)應(yīng)用于臨床。項(xiàng)目階段:成果已轉(zhuǎn)化