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課題組對(duì)六例多灶肝癌患者共34個(gè)病灶進(jìn)行了高深度全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)多灶肝癌大部分來源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，共享部分突變；進(jìn)一步的進(jìn)化樹分析顯示每個(gè)病灶又呈現(xiàn)出相對(duì)獨(dú)立的克隆進(jìn)化模式，且僅有20%靶向藥物的作用靶點(diǎn)位于進(jìn)化樹的樹干，即為所有病灶所共有，其中，僅有一位患者的索拉非尼敏感靶點(diǎn)位于進(jìn)化樹的樹干，提示該患者所有病灶理論上可對(duì)索拉非尼治療產(chǎn)生應(yīng)答，從而揭示了多灶肝癌因克隆進(jìn)化引起的藥物靶點(diǎn)分布不均的特點(diǎn)，為預(yù)防多灶肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的精準(zhǔn)靶向治療提供了理論依據(jù)。       同時(shí)，該研究通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)首次分析了多灶肝癌免疫微環(huán)境的差異，發(fā)現(xiàn)即使是同一患者，不同病灶浸潤的免疫細(xì)胞成分及數(shù)量均存在明顯差異。基于特征性免疫相關(guān)基因的表達(dá)水平進(jìn)行無監(jiān)督聚類分析，可將病灶分為高免疫和低免疫兩種亞型，并觀察到高免疫性腫瘤同時(shí)伴有PD1等抑制性免疫分子的高表達(dá)，提示此類患者更可能從PD1單抗治療中獲益，為肝癌免疫治療獲益人群的篩選提供了依據(jù)。

團(tuán)隊(duì)對(duì)12例多灶肝癌患者的45個(gè)腫瘤樣本及對(duì)應(yīng)癌旁正常組織進(jìn)行了全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序及RNA測(cè)序。研究發(fā)現(xiàn)同一患者的大癌灶和小癌灶的基因組特征存在極大的相似性，包括相同的HBV-DNA整合位點(diǎn)，相似的染色體結(jié)構(gòu)變異、突變特征及拷貝數(shù)變化情況，提示12例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶屬于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析45個(gè)癌灶的免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)同一患者中，與大癌灶相比，小癌灶具有更多的免疫細(xì)胞浸潤，免疫活性刺激因子以及預(yù)測(cè)PD-1抗體治療療效的干擾素相關(guān)特征在小癌灶中表達(dá)上調(diào)。免疫相關(guān)通路在小癌灶中富集，而增殖及血管生成相關(guān)通路在大癌灶中更富集。此外，大部分小癌灶呈現(xiàn)sia分型中的“免疫反應(yīng)亞型”。這些結(jié)果表明，同一肝癌患者的小癌灶比大癌灶具有更活躍的免疫狀態(tài)。     為進(jìn)一步探討不同大小的癌灶對(duì)PD-1抗體治療是否具有不同的治療響應(yīng)，該團(tuán)隊(duì)對(duì)8例接受PD-1抗體治療的多灶肝癌患者全部癌灶的免疫治療應(yīng)答情況進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中5例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶對(duì)PD-1抗體治療存在混合反應(yīng)，均體現(xiàn)為小癌灶具有更好的免疫治療療效——PD-1抗體治療后，小癌灶平均縮小46.3%，而同一病例的大癌灶平均增加14.9%。

通過檢測(cè)少量血液中ctDNA特定位點(diǎn)甲基化水平，對(duì)肝癌進(jìn)行早期診斷及療效和預(yù)后預(yù)測(cè)的新方法。ctDNA相當(dāng)于腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發(fā)腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷，這一被稱為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當(dāng)于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測(cè)單個(gè)堿基的甲基化水平，好比在機(jī)場(chǎng)和火車站的數(shù)百萬人流中找到個(gè)別犯罪分子，其難度可想而知。?先后攻克了穩(wěn)定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化效率、靶向甲基化PCR擴(kuò)增及測(cè)序、海量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理等一個(gè)個(gè)技術(shù)壁壘，終于從40多萬個(gè)候選位點(diǎn)中分別尋找到10個(gè)早期診斷和療效相關(guān)以及8個(gè)預(yù)后相關(guān)的位點(diǎn)，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無所遁形，實(shí)現(xiàn)肝癌早診早治技術(shù)的關(guān)鍵突破。

灶面尺寸φ400mm×350mm，金屬制品，表面鍍亮膜，焦點(diǎn)位置可調(diào)。

本項(xiàng)目擬研發(fā)腫瘤特異熒光增強(qiáng)核酸遞送體系，該體系的制備及產(chǎn)業(yè)化將有助于開發(fā)原發(fā)性肝癌早期診斷的新材料和新方法，提供腫瘤的熒光成像及術(shù)中導(dǎo)航的新產(chǎn)品和新思路。

本項(xiàng)目提供了一種靶向肝癌細(xì)胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡便，成 分友好的特點(diǎn)，通過與肝（癌）細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細(xì)胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長的同時(shí)，明顯降低傳統(tǒng)化療藥物強(qiáng)烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值和轉(zhuǎn)化前景。 體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，在腫瘤細(xì)胞環(huán)境下，LTAG-NPs 4 小時(shí)釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內(nèi)緩慢持續(xù)釋藥；藥物 代謝實(shí)驗(yàn)證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內(nèi) 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長循環(huán)效果；生物分布實(shí)驗(yàn)證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統(tǒng)化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對(duì)于同時(shí) 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優(yōu)異的肝腫瘤靶向能力。體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn) 證明，納米藥物具有與傳統(tǒng)化療藥物相當(dāng)?shù)囊至鲂Ч靖弊饔妹黠@ 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統(tǒng)化療藥物的小鼠在 5 天內(nèi)全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩(wěn) 步上升，體征良好。 以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)全部由醫(yī)院完成并進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)

 高志良教授團(tuán)隊(duì)與雙聘教授鄺棟明教授團(tuán)隊(duì)合作，在“十三五”國家科技重大專項(xiàng)和國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等基金的支持下，發(fā)現(xiàn)了PD-L1+肝癌免疫微環(huán)境存在高度的異質(zhì)性。研究證實(shí)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細(xì)胞同時(shí)賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統(tǒng)化療、T細(xì)胞殺傷和免疫檢查點(diǎn)治療的特征。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療和巨噬細(xì)胞功能調(diào)控有望成為新型的肝癌治療策略。同時(shí)，上述主體研究結(jié)論同時(shí)在多種人類腫瘤中得到驗(yàn)證。

本研究將構(gòu)建重組溶瘤腺病毒，以期達(dá)到治療實(shí)體腫瘤（肝癌）的目的。在腫瘤局部，利用溶瘤腺病毒誘導(dǎo)的炎癥引起免疫細(xì)胞浸潤。同時(shí)病毒可以感染并裂解腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原釋放。而重組溶瘤腺病毒可以同時(shí)使被感染的細(xì)胞表達(dá)免調(diào)控融合蛋白PD1CD137L，在活化T 細(xì)胞的同時(shí)封閉腫瘤表面PD-L1 傳遞的負(fù)向信號(hào)。最終使得機(jī)體的免疫細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤抗原，并產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終達(dá)到清除腫瘤的目的。

山東昌邑灶戶鹽化有限公司成立于2003年10月，公司地處山東半島藍(lán)色經(jīng)濟(jì)區(qū)、膠東半島高端產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)和黃河三角洲高效生態(tài)經(jīng)濟(jì)區(qū)的匯聚地帶--渤海萊州灣南岸，位于昌邑市濱海經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)中心，是以生產(chǎn)銷售原鹽、溴素、染料及醫(yī)藥中間體為主的鹽及鹽化工企業(yè)。公司下設(shè)鹽場(chǎng)、溴素廠二個(gè)直屬生產(chǎn)單位，五家子（合資）公司，現(xiàn)有員工1500余人，資產(chǎn)總額10.7億元。公司主要產(chǎn)品及產(chǎn)能：原鹽40萬噸/年、溴素3000噸/年、染料及中間體7萬噸/年、醫(yī)藥中間體3萬噸/年。染料及醫(yī)藥中間體生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量在同行業(yè)中處于優(yōu)勢(shì)地位。其中，2,4-二硝基-6-溴苯胺、2,4-二硝基-6-氯苯胺、2,6-二溴-4-硝基苯胺、2,6-二氯-4-硝基苯胺市場(chǎng)占有率全國最大。 公司是中國無機(jī)鹽工業(yè)協(xié)會(huì)溴及化合物分會(huì)副會(huì)長單位、山東省溴業(yè)協(xié)會(huì)會(huì)長單位、山東省鹽業(yè)協(xié)會(huì)副理事長單位，“昌飛”標(biāo)識(shí)評(píng)為“山東省著名商標(biāo)”。公司建有省級(jí)企業(yè)技術(shù)中心，與濰坊學(xué)院、濰坊職業(yè)學(xué)院等高校合作建立化工技術(shù)產(chǎn)學(xué)研基地。建立完善的技術(shù)創(chuàng)新體系、產(chǎn)品質(zhì)量保證體系和安全生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化管理體系，并將標(biāo)準(zhǔn)化管理貫穿于公司整個(gè)工作流程。 公司先后獲得全國礦產(chǎn)資源開發(fā)整合先進(jìn)礦山，中國輕工業(yè)制鹽行業(yè)十強(qiáng)企業(yè)，山東省創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展能力百強(qiáng)企業(yè)，山東省守合同重信用企業(yè)，山東省誠信企業(yè)，山東省熱心慈善事業(yè)先進(jìn)單位，山東省鹽業(yè)系統(tǒng)先進(jìn)單位，濰坊市工業(yè)百強(qiáng)企業(yè)，濰坊市特級(jí)誠信民營企業(yè)，濰坊市勞動(dòng)關(guān)系和諧企業(yè)等榮譽(yù)稱號(hào)。 公司堅(jiān)持“品質(zhì)為本、精益求精”的生產(chǎn)宗旨，秉承“誠信共贏、創(chuàng)新發(fā)展”的經(jīng)營理念和“以人為本，追求卓越”的管理理念，堅(jiān)定不移地實(shí)施品牌戰(zhàn)略，向客戶提供優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。堅(jiān)持以雄厚的科研技術(shù)和自主研發(fā)能力引領(lǐng)市場(chǎng)，以先進(jìn)營銷理念和全方位的服務(wù)體系占據(jù)市場(chǎng)，使灶戶鹽化品牌在市場(chǎng)上有良好的口碑。 公司按照“產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)良，經(jīng)濟(jì)效益顯著，市場(chǎng)競爭力強(qiáng)，擔(dān)當(dāng)社會(huì)責(zé)任，持續(xù)健康發(fā)展”的目標(biāo)要求，堅(jiān)持實(shí)施新舊動(dòng)能轉(zhuǎn)換，加快轉(zhuǎn)型升級(jí)，走可持續(xù)發(fā)展之路。堅(jiān)守經(jīng)濟(jì)利益與社會(huì)利益并駕齊驅(qū)，發(fā)展綠色化工，承載社會(huì)責(zé)任，以優(yōu)秀的企業(yè)文化促進(jìn)員工與企業(yè)、企業(yè)與社會(huì)的和諧共贏，以此追求企業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。 公司誠愿與新老客戶精誠合作,共求發(fā)展，共創(chuàng)輝煌！ 地址：山東省昌邑市柳疃鎮(zhèn)青鄉(xiāng)北      網(wǎng)址：www.zaohuyh.com  電話∕傳真：0536—7802039 （營銷部）  0536—7802080 （辦公室） 郵箱：zhyhbgs@163.com                郵編：261303