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課題組對六例多灶肝癌患者共34個病灶進行了高深度全外顯子測序，發現多灶肝癌大部分來源于肝內轉移，共享部分突變；進一步的進化樹分析顯示每個病灶又呈現出相對獨立的克隆進化模式，且僅有20%靶向藥物的作用靶點位于進化樹的樹干，即為所有病灶所共有，其中，僅有一位患者的索拉非尼敏感靶點位于進化樹的樹干，提示該患者所有病灶理論上可對索拉非尼治療產生應答，從而揭示了多灶肝癌因克隆進化引起的藥物靶點分布不均的特點，為預防多灶肝癌患者術后復發的精準靶向治療提供了理論依據。       同時，該研究通過轉錄組測序數據首次分析了多灶肝癌免疫微環境的差異，發現即使是同一患者，不同病灶浸潤的免疫細胞成分及數量均存在明顯差異?；谔卣餍悦庖呦嚓P基因的表達水平進行無監督聚類分析，可將病灶分為高免疫和低免疫兩種亞型，并觀察到高免疫性腫瘤同時伴有PD1等抑制性免疫分子的高表達，提示此類患者更可能從PD1單抗治療中獲益，為肝癌免疫治療獲益人群的篩選提供了依據。

團隊對12例多灶肝癌患者的45個腫瘤樣本及對應癌旁正常組織進行了全基因組測序、全外顯子測序及RNA測序。研究發現同一患者的大癌灶和小癌灶的基因組特征存在極大的相似性，包括相同的HBV-DNA整合位點，相似的染色體結構變異、突變特征及拷貝數變化情況，提示12例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶屬于肝內轉移瘤。該團隊進一步分析45個癌灶的免疫微環境，發現同一患者中，與大癌灶相比，小癌灶具有更多的免疫細胞浸潤，免疫活性刺激因子以及預測PD-1抗體治療療效的干擾素相關特征在小癌灶中表達上調。免疫相關通路在小癌灶中富集，而增殖及血管生成相關通路在大癌灶中更富集。此外，大部分小癌灶呈現sia分型中的“免疫反應亞型”。這些結果表明，同一肝癌患者的小癌灶比大癌灶具有更活躍的免疫狀態。     為進一步探討不同大小的癌灶對PD-1抗體治療是否具有不同的治療響應，該團隊對8例接受PD-1抗體治療的多灶肝癌患者全部癌灶的免疫治療應答情況進行評估。結果發現其中5例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶對PD-1抗體治療存在混合反應，均體現為小癌灶具有更好的免疫治療療效——PD-1抗體治療后，小癌灶平均縮小46.3%，而同一病例的大癌灶平均增加14.9%。

通過檢測少量血液中ctDNA特定位點甲基化水平，對肝癌進行早期診斷及療效和預后預測的新方法。ctDNA相當于腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進行診斷，這一被稱為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術已經成為當前腫瘤研究領域的熱點之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測單個堿基的甲基化水平，好比在機場和火車站的數百萬人流中找到個別犯罪分子，其難度可想而知。?先后攻克了穩定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉化效率、靶向甲基化PCR擴增及測序、海量數據的統計學分析處理等一個個技術壁壘，終于從40多萬個候選位點中分別尋找到10個早期診斷和療效相關以及8個預后相關的位點，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無所遁形，實現肝癌早診早治技術的關鍵突破。

灶面尺寸φ400mm×350mm，金屬制品，表面鍍亮膜，焦點位置可調。

本項目擬研發腫瘤特異熒光增強核酸遞送體系，該體系的制備及產業化將有助于開發原發性肝癌早期診斷的新材料和新方法，提供腫瘤的熒光成像及術中導航的新產品和新思路。

本項目提供了一種靶向肝癌細胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡便，成 分友好的特點，通過與肝（癌）細胞發生特異性結合，實現肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長的同時，明顯降低傳統化療藥物強烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應用價值和轉化前景。 體外釋藥實驗表明，在腫瘤細胞環境下，LTAG-NPs 4 小時釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內緩慢持續釋藥；藥物 代謝實驗證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長循環效果；生物分布實驗證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對于同時 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優異的肝腫瘤靶向能力。體內抑瘤實驗 證明，納米藥物具有與傳統化療藥物相當的抑瘤效果但毒副作用明顯 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統化療藥物的小鼠在 5 天內全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩 步上升，體征良好。 以上動物實驗全部由醫院完成并進行相關評價

 高志良教授團隊與雙聘教授鄺棟明教授團隊合作，在“十三五”國家科技重大專項和國家自然科學基金重點項目等基金的支持下，發現了PD-L1+肝癌免疫微環境存在高度的異質性。研究證實巨噬細胞和T細胞釋放的炎性介質均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細胞同時賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統化療、T細胞殺傷和免疫檢查點治療的特征。聯合免疫檢查點治療和巨噬細胞功能調控有望成為新型的肝癌治療策略。同時，上述主體研究結論同時在多種人類腫瘤中得到驗證。

本研究將構建重組溶瘤腺病毒，以期達到治療實體腫瘤（肝癌）的目的。在腫瘤局部，利用溶瘤腺病毒誘導的炎癥引起免疫細胞浸潤。同時病毒可以感染并裂解腫瘤細胞，導致腫瘤相關抗原釋放。而重組溶瘤腺病毒可以同時使被感染的細胞表達免調控融合蛋白PD1CD137L，在活化T 細胞的同時封閉腫瘤表面PD-L1 傳遞的負向信號。最終使得機體的免疫細胞能夠識別腫瘤抗原，并產生特異性抗腫瘤免疫應答，最終達到清除腫瘤的目的。

山東昌邑灶戶鹽化有限公司成立于2003年10月，公司地處山東半島藍色經濟區、膠東半島高端產業聚集區和黃河三角洲高效生態經濟區的匯聚地帶--渤海萊州灣南岸，位于昌邑市濱海經濟開發區中心，是以生產銷售原鹽、溴素、染料及醫藥中間體為主的鹽及鹽化工企業。公司下設鹽場、溴素廠二個直屬生產單位，五家子（合資）公司，現有員工1500余人，資產總額10.7億元。公司主要產品及產能：原鹽40萬噸/年、溴素3000噸/年、染料及中間體7萬噸/年、醫藥中間體3萬噸/年。染料及醫藥中間體生產技術和產品質量在同行業中處于優勢地位。其中，2,4-二硝基-6-溴苯胺、2,4-二硝基-6-氯苯胺、2,6-二溴-4-硝基苯胺、2,6-二氯-4-硝基苯胺市場占有率全國最大。 公司是中國無機鹽工業協會溴及化合物分會副會長單位、山東省溴業協會會長單位、山東省鹽業協會副理事長單位，“昌飛”標識評為“山東省著名商標”。公司建有省級企業技術中心，與濰坊學院、濰坊職業學院等高校合作建立化工技術產學研基地。建立完善的技術創新體系、產品質量保證體系和安全生產標準化管理體系，并將標準化管理貫穿于公司整個工作流程。 公司先后獲得全國礦產資源開發整合先進礦山，中國輕工業制鹽行業十強企業，山東省創新驅動發展能力百強企業，山東省守合同重信用企業，山東省誠信企業，山東省熱心慈善事業先進單位，山東省鹽業系統先進單位，濰坊市工業百強企業，濰坊市特級誠信民營企業，濰坊市勞動關系和諧企業等榮譽稱號。 公司堅持“品質為本、精益求精”的生產宗旨，秉承“誠信共贏、創新發展”的經營理念和“以人為本，追求卓越”的管理理念，堅定不移地實施品牌戰略，向客戶提供優質的產品。堅持以雄厚的科研技術和自主研發能力引領市場，以先進營銷理念和全方位的服務體系占據市場，使灶戶鹽化品牌在市場上有良好的口碑。 公司按照“產品結構優良，經濟效益顯著，市場競爭力強，擔當社會責任，持續健康發展”的目標要求，堅持實施新舊動能轉換，加快轉型升級，走可持續發展之路。堅守經濟利益與社會利益并駕齊驅，發展綠色化工，承載社會責任，以優秀的企業文化促進員工與企業、企業與社會的和諧共贏，以此追求企業的持續健康發展。 公司誠愿與新老客戶精誠合作,共求發展，共創輝煌！ 地址：山東省昌邑市柳疃鎮青鄉北      網址：www.zaohuyh.com  電話∕傳真：0536—7802039 （營銷部）  0536—7802080 （辦公室） 郵箱：zhyhbgs@163.com                郵編：261303