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本發明公開了一種靶向降解p300/CBP蛋白的化合物及其合成方法和應用，涉及藥物化學技術領域。本發明首次提供了一種利用SuFEx反應構建蛋白水解靶向嵌合體以及其它雙功能分子的方法；本發明采用化合物CPI644的氟代磺酸酯和磺酰氟類似物作為p300/CBP蛋白配體，并通過SuFEx反應與預先引入以不同長度的烷烴作為連接臂的E3泛素連接酶配體5?OH和4?OH沙利度胺進行連接，制備了兩個系列12個PROTACs分子；本發明設計的PROTACs分子具有降解p300/CBP蛋白的能力，并且PROTACs分子可以在人乳腺癌細胞中濃度依賴性地降解p300/CBP蛋白；這些PROTACs分子表現出了較好的抗腫瘤效果，在腫瘤的診斷及治療方面有廣闊的應用前景。

b0,+AT-rBAT是人體內的一種氨基酸轉運蛋白復合物，屬于異源多聚體氨基酸轉運蛋白（HAT）家族。異源多聚體氨基酸轉運蛋白，由輕鏈蛋白和重鏈蛋白構成。b0,+AT是其中的輕鏈蛋白，負責轉運底物。而rBAT是其中的重鏈蛋白，具有負責輕鏈蛋白細胞膜定位（即將輕鏈蛋白“護送”到細胞膜上）和維持輕鏈蛋白的穩定性的作用。 b0,+AT主要分布于小腸和腎臟中。b0,+AT或者rBAT的突變，會誘發胱氨酸尿癥，一種先天性遺傳疾病。患者尿路中常有胱氨酸結石形成，造成腎絞痛，可引起尿路感染和腎功能衰竭。該病作為一種隱性遺傳疾病在人群中的發病率約為1/7000，屬于罕見病的一種。研究b0,+AT-rBAT的最新研究成果，揭開了胱氨酸尿癥發病的分子機理。復合物的結構和功能，將能幫助我們認識胱氨酸尿癥，為可能的治療方案提供線索。 本項研究工作在全世界首次解析了b0,+AT-rBAT的高分辨率電鏡結構。結構顯示，b0,+AT蛋白與rBAT蛋白首先形成異源二聚體分子，然后兩個異源二聚體分子通過rBAT蛋白的相互作用再進一步形成一個二聚體。體外轉運實驗表明rBAT蛋白對b0,+AT蛋白的轉運活性是必需的；也就是說，b0,+AT要正常發揮轉運功能，需要有rBAT蛋白的存在。這與周強實驗室2019年解析的LAT1-4F2hc復合物相似。LAT1-4F2hc復合物同屬HAT家族，其中的4F2hc蛋白是LAT1蛋白發揮轉運活性所必需的。 同時，該研究也首次解析了b0,+AT-rBAT和它的天然底物精氨酸的復合物的冷凍電鏡結構，解釋了它的底物識別機制。如果把b0,+AT-rBAT復合物比做生物膜上的一艘船，那么被轉運的精氨酸，可以被理解為“貨物”。研究人員通過解析b0,+AT-rBAT與底物的復合物的結構，可以了解該“貨物”如何加載到船上的——這個過程，即為“識別機制”。 在底物結合點附近，科研團隊還鑒定出了底物結合位點附近的一個轉運調控區域。通過點突變和同位素轉運實驗，他們證明了該轉運調控區域對于b0,+AT-rBAT的轉運功能至關重要。西湖大學黃晶實驗室采用了分子模擬的方式，亦驗證了該區域的重要性。 對于b0,+AT-rBAT復合物突變而導致的胱氨酸尿癥，基于上述研究，研究團隊進一步揭開了該疾病發生的機理。通過分析已解析出的b0,+AT-rBAT的高分辨率結構，研究人員對突變的位點進行了準確定位，并對這些位點進行了體外生化實驗的驗證。結果顯示，b0,+AT-rBAT的關鍵位點的突變影響了氨基酸轉運的活性，造成了胱氨酸尿癥。

本發明屬于催化方法及催化劑技術領域，具體涉及一種光催化制備2?呋喃乙酸甲酯類化合物的催化方法，是基于光催化體系的CO2參與1,3?烯炔的1,4?碳酰化/環異構化反應，以CO2作為羧基來源；無光敏劑；具有較高的產率和良好的化學選擇性，本發明反應底物范圍廣泛，多種官能團如甲基、甲氧基、苯基、鹵素都可兼容于該反應，苯基上不同位置取代的1,4?二氫吡啶化合物也可以在體系中兼容并轉化為目標產物。反應條件溫和，并且從簡單易得的底物原料出發，采用三組分偶聯的方式，避免復雜底物的使用。

本技術成果是以人類II型拓撲異構酶的ATP結合位點為藥物設計靶點，通過計算機輔助藥物篩選獲得 一系列可能具有人類II型拓撲異構酶抑制活性的化合物。在細胞水平對篩選獲得的化合物進行抗KSHV裂解 復制抑制實驗，發現其中一類新型苯駢α-吡喃酮類化合物可以有效抑制KSHV的裂解復制，且只有很低的 細胞毒性。此后在同屬人類γ皰疹病毒的EBV病毒上對此類化合物進行細胞實驗，證實此類化合物對EBV 裂解復制同樣具有抑制作用，并保持較低毒性。通過拓撲酶功能抑制實驗證實其中部分化合物明確具有人 類拓撲異構酶II抑制劑活性。 此類苯駢α-吡喃酮類化合物可用于治療或預防K SHV感染引起的相關疾病，如經典型卡波西氏肉 瘤（C l a s s i c-K S）、艾滋病相關型卡波西氏肉瘤（A ID S-K S）、器官移植相關型卡波西氏肉瘤（ p o s t- transplant KS）、原發性滲出性淋巴瘤、卡斯特萊曼病等，同時亦有望用于治療或預防EBV感染引起的傳 染性單核細胞增多癥、非洲兒童淋巴瘤和鼻咽癌的疾病。

成果與項目的背景及主要用途： 共沸物的形成是由物質的性質決定的，對大多數物系來講，會形成最低共沸 物（比最高共沸物多很多）。共沸物一旦形成，除非有分相的體系，否則是不能 拿到高純度物質的，比如，乙醇和水的體系，在常壓狀態下，理論上精餾得到的 乙醇最高濃度是 95.6%（wt），通常的做法是加入苯等作為攜帶劑可以得到無水 乙醇。我們采用變壓的操作方法分離共沸混合物，適用于乙腈-水，乙酸乙酯-乙 醇等絕大多數物系，產品乙腈，乙酸乙酯和乙醇的濃度可以達到 99.0%-99.9%（視 雜質不同，可能有差異）。 技術原理與工藝流程簡介： 從含有乙腈的廢水中（或含有乙酸乙酯和乙醇的混合物中）利用變壓操作改 變共沸點的方法進行共沸精餾，以乙酸乙酯和乙醇的混合物分離為例，第一個塔 在減壓下操作，共沸組成 26%（乙醇），第二塔常壓操作，共沸組成 31%（乙 8天津大學科技成果選編 醇），這樣就可以在塔釜得到純度很高的乙酸乙酯，在第一個塔底得到高濃度的 乙醇。利用我們獨特的技術，可以在系統設計過程中，進行優化設計，使能量消 耗大大降低。 技術水平及專利與獲獎情況： 采用上面的工藝，從乙腈-水的混合物中分離得到高純度的乙腈（≥99.5%）。 應用前景分析及效益預測： 該方法適用于大多數的有共沸物的體系，應用面廣，系統操作簡便、彈性大， 可以采用板式塔和填料塔相結合的方案更提高了原料的適應性，回收后的溶劑純 度高，完全可以返回使用，大大降低廠家生產成本，經濟效益非常可觀。可以視 具體物系提供詳細的經濟分析報告。 應用領域：石油化工，精細化工，醫藥行業等等。 技術轉化條件（包括：原料、設備、廠房面積的要求及投資規模） 原料主要是工業生產過程中加入的溶劑，或者有機反應過程中產生新的物質， 所需的設備主要是兩套精餾塔，原料、產品貯罐和簡單的儀表等，可以室外操作， 廠房規模小，投資規模大小視原料情況和處理量，具體問題具體分析。 合作方式及條件：技術轉讓或技術服務。

本發明公開了一種在水性溶液中制備剝離型LDH/CNT復合材料的方法，先通過尿素法或氨水法在碳納米管的水分散液中合成層狀雙金屬氫氧化物，制得未剝離LDH/CNT復合物，接著通過酸-鹽混合溶液處理將LDH/CNT復合物中LDH層間的碳酸根離子置換成與層板結合力較弱的陰離子，然后再次通過離子交換將有機離子引入層間，從而制得剝離型LDH/CNT復合物；制得的復合物既呈現LDH的單層或幾層剝離，又保留了CNT良好的分散性。本發明簡單易行、耗時短、無需有毒溶劑，而且無需在高溫下進行，成本低。

本發明公開了一種治療輸卵管阻塞性不孕癥的隔藥灸臍中藥組合物，避免了口服藥物對胃腸、肝腎的損傷，無毒副作用，并且采用隔藥灸臍法進行治療，具有簡、便、驗、廉、捷的優點，既有艾灸刺激穴位而產生的作用，也有藥物吸收后的直接作用，兩者結合，內病外治，治療輸卵管阻塞性不孕癥見效快，療效確切。除此以外，本發明藥物廉價易得，成本低，便于推廣應用。

本發明提供了一個基于靛紅骨架的苯并[b,e]氮雜卓化合物，該化合物的獨特骨架結構使其具有良好的抗菌活性。本發明還發展了一種路易斯酸催化的吡咯烷擴環合成苯并[b,e]氮雜卓的制備方法。利用4?吡咯烷靛紅和多種苯酚化合物作為底物，利用一步法合成復雜結構的多環胺，同時擴展了吡咯烷合成多元雜環化合物的合成策略。本發明的合成方法底物方便易得，操作方便，反應活性較高，原料轉化完全，具有綠色經濟性。

本發明提出一種3?苯磺酰類香豆素類化合物的合成方法，屬于有機合成領域，能夠直接利用香豆素類化合物與苯亞磺酸鈉類化合物為原料合成3?苯磺酰類香豆素類化合物。該技術方案包括向反應瓶中分別加入香豆素類化合物和苯亞磺酸鈉類化合物，在碘和二甲基亞砜作用下，于55℃?70℃溫度下反應8?10小時；待反應結束后，進行色譜分離，得到3?苯磺酰類香豆素類化合物。本發明能夠應用于3?苯磺酰類香豆素類化合物的合成中，該

本發明涉及12種酰胺基羥甲基香豆素化合物及其制備方法，以及在殺螨方面的應用。12種化合物可通過4?甲基?7?羥基?6?氨基?香豆素或4?甲基?7?羥基?8?氨基?香豆素與不同酰氯縮合制備，這些化合物可作為殺螨劑防治農作物上的害螨。