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項目簡介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學結構   本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。  應用范圍 流行病學結果表明，中國有大約3000萬哮喘病人。其中，兒童哮喘發病率約1.5%，成人發病率約1.24%。由于哮喘發病率不斷地增高，預計在未來15-20年內患者總人數將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應癥狀、副作用小，具有良好的藥物開發前景，我國每年有超過3000萬人出現哮喘發病，假設僅僅5%的病人（150萬）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項目階段 本項目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產率高。適合產業化。我們的研究發現，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過抑制CD38酶活性，擴張氣管平滑肌對癥治療氣道高反應性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發現明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對照組；中上，模型組；右上，陽性藥1激素組；左下，陽性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識產權 已經獲得發明專利授權。合作方式 技術轉讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。 本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。

復合鐵酶促活性污泥強化污水生物脫氮除磷技術從改進生物脫氮除磷活性污泥絮體結構為切入點，采用人工調控技術手段，強化鐵離子在電子傳遞體系中電子傳遞作用與酶促反應的激活劑作用，提高脫氮除磷微生物的生化反應代謝活性與適應外界環境因素變化的能力，提高生物脫氮除磷效率，解決污水生物脫氮除磷系統存在的固有矛盾與瓶頸問題。       該技術不僅大大提高生化反應系統微生物活性（DHA、ETS 與 SOUR 分別提高 30%左右），而且提高了城市污水脫氮除磷效率與系統運行穩定性，與普通活性污泥生物脫氮除磷系統相比較，其生物脫氮與除磷效率分別可提高10%、25%左右，特別在解決低溫硝化影響問題上具有突破性進展，系統抗低溫能力得到明顯增強（在反應溫度 10℃條件下，系統硝化效率可以保持 70%以上，同時除磷效率達到 90%）。

其他成果/n飼料添加劑技術領域，具體涉及一種α?半乳糖苷酶軟膠囊飼料添加劑及其制備方法。該方法包括以下步驟：1)向磷酸鹽緩沖溶液中加入α?Gal，然后加入β?CD，再經過均質后靜置反應，至反應終點，得到α?Gal—β?CD添加液；2)將B型明膠加入水中，充分溶脹后加入甘油、防腐劑和二氧化鈦，混合均勻進行膠化，得到膠料；3)灌裝。通過本發明得到的軟膠囊添加劑利用環糊精抑制劑對α?Gal的抑制作用，使動物飼料中的α?Gal酶活，經歷一個先低后高的過程，從而使飼料中的α?Gal在更合適的消化時期發揮催化作用。

本項目從中國傳統白酒大曲中篩選獲得了適用于面包烘焙的華根霉（Rhizopus chinensisCCTCC M201021）脂肪酶，在此基礎上利用基因工程、蛋白質工程等現代生物技術，改造得到具有自主知識產權的面包烘焙用脂肪酶催化劑，通過發酵調控技術，開發生產廉價的新型脂肪酶制劑，緊跟市場需求，利用 高效定向進化技術進一步提升改造酶的催化性能，并在技術上建立與之相應的應用技術路線，從而綜合提高我國食品領域的科技水平，對于我國經濟和社會發展具有重大意義。 創新要點 獲得具有自主知識產權的面包烘焙用脂肪酶催化劑，建立了定向進化文庫構建新方法，顯著提高了酶的活性和熱穩定性，開發獲得的產品性能優，成本低。

以 L-抗壞血酸棕櫚酸酯為代表的抗壞血酸(或異抗壞血酸)酯類衍生物是一 大類脂溶性抗氧化劑，3CLpro 抑制劑的合成工藝 其酶法生產工藝已經成熟，其中 L-抗壞血酸棕櫚酸酯(酶法)已經作為一款 新型的食品添加劑起草了專用的國家標準并將在近期獲得通過。 投資 5000 萬元建設一套年產 1500 噸抗氧化劑的裝置，按 150 元/kg 的售價計，年產值可達 2 個億以上，利潤在 8000 萬元以上。 

虎杖入藥始載于《雷公炮制倫》列為上品，源于蓼科蓼屬植物虎杖 Polygonum cuspidatum Sieb. Et Zucc.的干燥根莖，為中國藥典2010年版一部所收載。具有祛風利濕，散瘀止痛，止咳化痰之功能，用于關節痹痛，濕熱黃疸，經閉，癥瘕，水火燙傷，跌撲損傷，癰腫瘡毒，咳嗽痰多。高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂或（和）尿酸排泄減少所引起的一組異質性疾病，是引發痛風的重要生化基礎，與心血管疾病、慢性腎臟病及代謝綜合征，如糖尿病、肥胖等密切相關，是一種嚴重影響公共健康的疾病。流行病學調查顯示高尿酸血癥的發病率呈急速上升趨勢，被世界衛生組織列為二十世紀人類十大頑癥之一。因此，研制高效、低毒、作用機制明確的抗高尿酸血癥藥物已成為國內外研究的熱點和難點。   高尿酸血癥主要通過降低尿酸生成和促進尿酸排泄來控制，尿酸生成關鍵酶和負責尿酸轉運的各種轉運蛋白是抗高尿酸血癥藥物作用的主要靶點。黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）作為尿酸生成關鍵酶是降低尿酸藥物的作用靶點。別嘌呤醇和非布索坦是在臨床上使用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，但皮膚過敏、肝炎、超敏反應綜合征等不良反應在一定程度上限制了其使用從療效確切、毒副作用小的天然產物中探索發現具有多靶點作用特征的活性組合物是抗尿酸血癥藥物研發的重要途徑。

利用金屬配合物性質易調控的優點，通過改變電荷、脂溶性，實現金屬配合物對細胞器的靶向性富集調控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基礎上，利用金屬配合物的長激發態壽命，構筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細胞器靶向的癌癥治療（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），為開發金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而，與傳統化療藥物類似，這類光敏劑通過誘導腫瘤細胞凋亡實現腫瘤治療，同樣也面臨可能的耐藥風險。至今為止，金屬配合物誘導腫瘤細胞非凋亡性死亡、實現克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實現誘導腫瘤細胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢暉教授課題組開發了基于釕(II)配合物的拓撲異構酶 I/II雙重催化抑制；進一步研究發現，配合物能誘導耐藥腫瘤細胞壞死性凋亡，有效克服腫瘤耐藥 通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性，從而調控配合物的細胞攝取量和細胞器靶向性。其中環金屬化配合物Ru7在具有高細胞攝取量的同時，實現了細胞核靶向富集（圖2）。DNA拓撲異構酶（topoisomerase，Topo）為催化DNA拓撲學異構體互相轉變的酶的總稱，可調控DNA轉錄、復制和基因表達。根據催化機制，Topo酶劃分為Topo I和Topo II，因在腫瘤細胞中高表達而成為臨床腫瘤治療靶點。喜樹堿（Topo I抑制劑）和依托泊苷（Topo II抑制劑）是其代表性藥物，但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制，與之相比，Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優勢。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉移分析，輔助分子對接模擬計算，證實Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結合，從而阻止DNA拓撲異構酶與DNA的結合，是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。

01.成果簡介 地中海貧血癥，又稱珠蛋白生成障礙性貧血癥，是一組遺傳性溶血性貧血疾病，由血紅蛋白中一種或一種以上珠蛋白鏈的缺失或不足導致。珠蛋白鏈包括：γ、δ、ε和β珠蛋白基因組成“β基因族”，ζ和α珠蛋白組成“α基因族”，相應的，地中海貧血癥分為α型、β型、δβ型和δ型4種，其中以β地中海貧血癥和α地中海貧血癥較為常見。 地中海貧血癥的常規治療方法包括：一般性治療、紅細胞輸注、鐵螯合劑去鐵治療、脾切除、造血干細胞移植、基因活化治療等，其中，輸血治療和去鐵治療是目前最重要的兩種治療方法。然而，供體缺乏、排異反應、藥物副反應等因素影響了上述方法的應用。 本項成果利用歸巢內切酶I-SceI的特異性低毒性以及TALE的特異性DNA識別域，依據β地中海貧血癥的β-珠蛋白基因序列，首先改造I-SceI和TALE，使其分別可以特異性識別14bp和18bp的β珠蛋白DNA序列，然后使二者融合，從而構建出可以識別β珠蛋白32bp DNA序列的融合型內切酶TALE-I SceI，并利用β-地中海貧血疾病患者造血干細胞為模型，對其突變基因進行修復，驗證了本項成果的安全性和實用性。 圖1 融合型內切酶TALE-I SceI02.應用前景 經過細胞實驗驗證，本項目成果構建的嵌合核酸酶可以在體外β-地中海貧血疾病患者造血干細胞中發揮作用，有望在臨床中得到應用。03.知識產權 本項成果已申請1項發明專利，并已授權。04.團隊介紹 本項目負責人為研究員、博士生導師，擔任中國自然科學基金委重大項目顧問及基金評委、中國科技部973項目顧問及基金評委，曾在多個國際權威期刊上發表SCI論文20余篇。05.合作方式 投融資。06.聯系方式 郵箱：zhangxinrui@tsinghua.edu.cn

本發明公開了一種固定化的洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶及其制備方法。所述固定化的洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶，包括碳納米管基質和洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶，所述洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶通過親和吸附和/或共價結合的方式結合在碳納米管基質的開放端口、表面和內壁。所述制備方法包括以下步驟：(1)硫酸超聲處理碳納米管；(2)制備碳納米管與洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶混合液；(3)將碳納米管與洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶混合液在 4℃至 60℃下，振蕩反應，獲得所述固定化的洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶。本發明提供的固定化的洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶增