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(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場(chǎng)中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場(chǎng)格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約30億元人民幣，國(guó)內(nèi)外對(duì)普利原料藥需求旺盛，價(jià) 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)外前景樂觀。目前，我國(guó)在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個(gè)普利藥物實(shí)現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對(duì)設(shè)備壓力要求高等缺點(diǎn)，本項(xiàng)目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，具有很好的市場(chǎng)前景。 本項(xiàng)目開發(fā)了一種酶促不對(duì)稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項(xiàng)目的實(shí)施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項(xiàng)技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景

該專利首次公開了三種偏甘油酯脂肪酶突變體及其制備方法,解決了偏甘油酯脂肪酶在實(shí)際生產(chǎn)及應(yīng)用中所存在熱穩(wěn)定性差的國(guó)際性技術(shù)難題。專利技術(shù)在廣東溢多利生物科技股份有限公司實(shí)施生產(chǎn)，開發(fā)形成系列濃縮復(fù)合酶產(chǎn)品，成功用于養(yǎng)殖、食品及造紙等行業(yè)中，成功出口東南亞、南亞、南北美洲、東歐和韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣、澳洲等多個(gè)“一帶一路“沿線國(guó)家及地區(qū)，并被當(dāng)?shù)赜脩羲毡榻邮芎驼J(rèn)可。截至2017年12月，所開發(fā)的產(chǎn)品累計(jì)為企業(yè)帶來銷售額接近1.8億元，利稅近2700萬元。獲得了中國(guó)專利優(yōu)秀獎(jiǎng)和廣東專利金獎(jiǎng)。

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場(chǎng)中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場(chǎng)格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約30億元人民幣，國(guó)內(nèi)外對(duì)普利原料藥需求旺盛，價(jià) 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)外前景樂觀。目前，我國(guó)在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個(gè)普利藥物實(shí)現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對(duì)設(shè)備壓力要求高等缺點(diǎn)，本項(xiàng)目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，具有很好的市場(chǎng)前景。 本項(xiàng)目開發(fā)了一種酶促不對(duì)稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項(xiàng)目的實(shí)施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項(xiàng)技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景。

本發(fā)明公開了一種斜生纖孔菌3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶基因及其編碼的蛋白質(zhì)與用途，本發(fā)明所提供的鯊烯合酶基因具有SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列或者添加、取代、插入或缺失一個(gè)或多個(gè)核苷酸的同源序列或其等位基因及其衍生的核苷酸序列。所示基因編碼的蛋白質(zhì)具有SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列或者添加、取代、插入或缺失一個(gè)或多個(gè)氨基酸的同源序列。本發(fā)明提供的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶基因可以通過基因工程技術(shù)提高斜生纖孔菌中樺褐孔菌醇的含量，可用于利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)來提高斜生纖孔菌中樺褐孔菌醇含量的研究和產(chǎn)業(yè)化中。而這些次生代謝產(chǎn)物在臨床上具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)保護(hù)人民的健康生長(zhǎng)有所幫助。因而本發(fā)明具有很大的應(yīng)用前景。

本發(fā)明公開了丁苯羥酸在制備用于防治由植物病原菌引起的植物病害的殺菌劑中的用途，本發(fā)明通過室內(nèi)毒力測(cè)定，證明了丁苯羥酸對(duì)植物病原真菌具有良好的抑制活性。丁苯羥酸作為殺菌劑，具有高效和低毒的優(yōu)點(diǎn)，適合于植物病害化學(xué)防治的要求。目前大量殺菌劑的使用，導(dǎo)致病原菌的抗藥性增強(qiáng)，而且傳統(tǒng)的殺菌劑對(duì)環(huán)境污染大、殘留高，直接威脅著人類的食品安全。而丁苯羥酸是一種可降解、無污染、對(duì)環(huán)境友好的小分子化合物，并且其抗藥性差、對(duì)非靶標(biāo)生物及人畜安全，能夠保證農(nóng)產(chǎn)品及果蔬的高品質(zhì)，符合可持續(xù)發(fā)展的要求，其研究和市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊。

【發(fā) 明 人】 唐于平 ; 李念光 ; 段金廒【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種藥物，具體涉及帶有一氧化氮供體的芳香酸衍生物在制備治療惡性腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用【摘要】 本發(fā)明公開了帶有一氧化氮供體的芳香酸衍生物在制備治療惡性腫瘤疾病藥物中的新應(yīng)用，本發(fā)明通過大量實(shí)驗(yàn)篩選出具有強(qiáng)抗腫瘤活性的帶一氧化氮的阿魏酸或咖啡酸衍生物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，具有很好的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，且對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞均具有強(qiáng)的殺滅作用，應(yīng)用范圍更廣泛。尤其是(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯，(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯，(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯3個(gè)化合物顯示出非常強(qiáng)的抗多種腫瘤活性，有望開發(fā)成新的抗腫瘤藥物。

我國(guó)水處理技術(shù)起步較晚，大部分是剖析、仿制或依據(jù)國(guó)外專利研制的，再加上我國(guó)水處理劑工業(yè)發(fā)展歷史較短，科研經(jīng)費(fèi)有限,因此具有基礎(chǔ)薄弱、技術(shù)比較落后、整體水平不高的特點(diǎn)。雖然經(jīng)過“八五”、“九五”攻關(guān)在水處理藥劑開發(fā)方面達(dá)到了較高水平，但是隨著環(huán)保和節(jié)水意識(shí)的加強(qiáng)，在水處理藥劑的低磷化、環(huán)保化方面，在水處理藥劑生產(chǎn)的連續(xù)化、自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化方面，水處理藥劑

研發(fā)階段/n一種利用甲殼廢棄物制備甲殼素Ｌ－乳酸鈣和復(fù)合氨基酸或肽的方法　　本發(fā)明涉及一種通過微生物發(fā)酵蝦蟹等甲殼廢棄物制備甲殼素、Ｌ－乳酸鈣和復(fù)合氨基酸或肽的方法，具體為甲殼廢棄物在鼠李糖乳桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ?ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）ＣＩＣＣ６００３和枯草芽孢桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ?ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＣＩＣＣ２３５７９種子液中發(fā)酵后獲得Ｌ－乳酸鈣，然后在米曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ?ｏｒｙｚａｅ）ＣＩＣＣ４１４７７種子液中發(fā)酵后獲得復(fù)合氨基酸或肽和甲殼素。本發(fā)明的方法可以實(shí)現(xiàn)蝦蟹等甲殼

帕金森病是一種是老年人群中常見的慢性、進(jìn)行性、運(yùn)動(dòng)障礙性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病主要是由于大腦中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)為目前治療帕金森病的主要藥物．多巴胺不能夠通過血腦屏障到達(dá)大腦治療帕金森病，而 L-dopa 能夠通過血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在體內(nèi)脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚瑥亩委熍两鹕。Ｒ姷闹委熍两鹕〉乃幬锒酁?L-dopa 及其與其他藥物的復(fù)合物，如美多芭、息寧等。在全球 500 強(qiáng)暢銷藥物市場(chǎng)中，抗帕金森治療市場(chǎng)超過 20 億美元。 來源于大腸桿菌的 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有較寬的底物范圍，可以將 L-酪氨酸轉(zhuǎn)化為 L-dopa，反應(yīng)單向進(jìn)行，產(chǎn)物均為 L 型，且該酶不會(huì)進(jìn)一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最適底物，該方法催化生成 L-dopa 反應(yīng)速率慢，到目前文獻(xiàn)報(bào)道的最高產(chǎn)率為 12.5g/L，并不能實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用。 前期本實(shí)驗(yàn)室通過對(duì)大腸桿菌芳香族氨基酸代謝途徑進(jìn)行改造，已獲得從葡萄糖發(fā)酵生成 L-酪氨酸高產(chǎn)大腸桿菌菌株，發(fā)酵水平僅次于美國(guó)麻省理工學(xué)院與美國(guó)杜邦合作文獻(xiàn)報(bào)道的 L-酪氨酸發(fā)酵水平.本課題對(duì) 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶進(jìn)行突變改造，獲得了一催化反應(yīng)速度大幅提升的突變體。在 L-酪氨酸的代謝途徑的基礎(chǔ)上，含 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶突變體的大腸桿菌培養(yǎng) 38 小時(shí)轉(zhuǎn)化生成左旋多巴產(chǎn)率即可達(dá) 50g/L 以上，且培養(yǎng)發(fā)酵簡(jiǎn)單易行為世界上首個(gè)采用此法可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的左旋多巴生產(chǎn)路線。目前左旋多巴市場(chǎng)價(jià)格約為50 萬/噸，此法生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于左旋多巴市場(chǎng)價(jià)格。

報(bào)道了pre-tRNA結(jié)合人源tRNA剪接內(nèi)切酶 (tRNA splicing endonuclease, TSEN) 復(fù)合物處于“預(yù)催化”和“催化后”兩種狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)，結(jié)合體外生化，揭示了TSEN復(fù)合物識(shí)別和剪切pre-tRNA內(nèi)含子的分子機(jī)理。