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【發(fā) 明 人】梁僑麗；雷玲玲；崔曉東；鄒娜姝；吳啟南 【摘要】 本發(fā)明涉及抗菌新化合物荊三棱酚I(sciryagarrolI)及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。荊三棱酚I為新順式茋類化合物，結(jié)構(gòu)如下式。它可以從莎草科藨草屬植物荊三棱(Scirpus?yagara)的干燥塊莖中提取制備，即用80%乙醇提取，減壓濃縮，再分別以石油醚，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取部分反復(fù)用硅膠柱層析純化，石油醚：乙酸乙酯梯度洗脫得到純品。荊三棱酚I對金黃色葡萄球菌和白色念珠菌具有一定的抗菌作用。

DNA編碼化合物庫的設(shè)計(jì)及篩選是當(dāng)前新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域最前沿的技術(shù)之一，這種篩選是將目標(biāo)靶點(diǎn)蛋白和整個(gè)DNA編碼化合物庫（億級）進(jìn)行篩選。篩選體系中，數(shù)量巨大的化合物對同一靶標(biāo)蛋白競爭性結(jié)合，而非傳統(tǒng)的單個(gè)化合物逐一篩選，因此這樣的篩選方式在速度和成本上具有顯著的優(yōu)勢；其次，DNA編碼化合物庫具有非常大的庫容量（百萬到數(shù)百億數(shù)量級），可以涵蓋更為廣泛的化學(xué)空間，對于一些用傳統(tǒng)方法難以篩選的靶點(diǎn)，如蛋白-蛋白相互作用靶點(diǎn)，DEL技術(shù)已經(jīng)顯示出巨大的潛力。目前DEL技術(shù)憑借其庫容量大、篩選速度快的特點(diǎn)，已成為化合物篩選的主流方法之一。當(dāng)前，大型跨國制藥公司都已采用DNA編碼化合物庫技術(shù)進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)的研究。眾多基于該技術(shù)的新興生物科技公司/平臺(tái)涌現(xiàn)出來，如Ensemble therapeutics、X-Chem、DiCE Molecule、NuEvolution、Philochem、先導(dǎo)藥業(yè)、勁宇生物和藥明康德（DEL平臺(tái)）等。  硒是一種非金屬化學(xué)元素，位于化學(xué)元素周期表中位于第四周期VI A族（第34號元素）。硒在自然界的存在方式分為兩種：無機(jī)硒和植物活性硒。無機(jī)硒一般指亞硒酸鈉和硒酸鈉，從金屬礦藏的副產(chǎn)品中獲得；植物活性硒是由硒通過生物轉(zhuǎn)化與氨基酸結(jié)合而成，一般以硒蛋氨酸的形式存在。硒可用作光敏材料和電解錳行業(yè)催化劑，也是動(dòng)物體必需的營養(yǎng)元素和植物有益的營養(yǎng)元素等。作為一種多功能的生命營養(yǎng)素，硒常常用于腫瘤癌癥克山病大骨節(jié)病、心血管病、糖尿病、肝病、前列腺病、心臟病、癌癥等40多種疾病，廣泛運(yùn)用于癌癥、手術(shù)、放化療等。

目前生物柴油的制備方法一般是通過酯交換反應(yīng)生產(chǎn)。酯交換法主要有酸催化酯交換、堿催化酯交換、酶法催化酯交換、多相催化酯交換、均相體系催化酯交換和超臨界酯交換。傳統(tǒng)的化學(xué)法通常采用強(qiáng)酸（硫酸）或強(qiáng)堿（KOH 和 NaOH）作催化劑，是均相催化反應(yīng)過程，反應(yīng)條件相對溫和，反應(yīng)速率快，但這些催化劑具有強(qiáng)腐蝕性，反應(yīng)結(jié)束后需對它們進(jìn)行中和和分離等后續(xù)處理，工藝流程長，生產(chǎn)成本增加，還存在廢水和廢渣排放等環(huán)境污染問題，因此采用非均相催化技術(shù)制備生物柴油勢在必行。

成果描述：2,5-呋喃二甲醛（DFF）是一種多用途的有機(jī)合成中間體，可以用來合成藥物、大環(huán)配體、抗真菌劑和呋喃，也可以作為單體形成各種高聚物，例如聚頻哪醇和聚乙烯。采用5-羥甲基糠醛（HMF）為原料，通過氧化反應(yīng)合成DFF，是目前工業(yè)上唯一可行的制備DFF的方法。但因獲得HMF需要復(fù)雜的分離純化過程，故HMF價(jià)格昂貴使得DFF的生產(chǎn)成本很高，其生產(chǎn)迄今沒有工業(yè)化。碳水化合物被視為目前最有希望的“可再生資源”。將廉價(jià)的碳水化合物直接作為原料，利用無需分離HMF的二步轉(zhuǎn)化方法制備DFF, 可以克服已有技術(shù)成本高，能耗高和收率低的缺陷，更為經(jīng)濟(jì)實(shí)用，更符合經(jīng)濟(jì)的綠色可持續(xù)發(fā)展。 常壓下反應(yīng)，以碳水化合物（葡萄糖、果糖或蔗糖）為原料，采用不分離HMF的一鍋兩步法合成DFF：第一步碳水化合物脫水生成HMF，第二步HMF原位氧化生成DFF。本方法的技術(shù)優(yōu)勢在于：1. 適用原料廣，尤其可以用廉價(jià)的葡萄糖作原料得到較高的DFF產(chǎn)率，降低了生成成本，具有工業(yè)化應(yīng)用前景；2. DFF產(chǎn)率高，以碳水化合物計(jì)（葡萄糖：51%，果糖：68%，蔗糖：50%）；3. 催化劑廉價(jià)易得，易于分離（離心分離）；4. 反應(yīng)條件較溫和，常壓，低溫，反應(yīng)時(shí)間相對較短；5. 反應(yīng)過程操作簡單，反應(yīng)副產(chǎn)物少，對環(huán)境友好。市場前景分析：生物質(zhì)化工領(lǐng)域，精細(xì)化學(xué)品合成。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：由葡萄糖制備DFF： DFF產(chǎn)率>40 %，選擇性>60 % 由果糖制備DFF： DFF產(chǎn)率>55 %，選擇性>65 % 由蔗糖制備DFF： DFF產(chǎn)率>45 %，選擇性>65 % 國內(nèi)先進(jìn)。

本發(fā)明的目的之一在于提供一種簡單實(shí)用的方法，可以從簡單的線性多肽前體出發(fā)，通過關(guān)環(huán)反應(yīng)，制備環(huán)肽、目的之二在于制備得到的環(huán)肽由苯環(huán)支撐，不依靠分子內(nèi)的氫鍵，結(jié)構(gòu)新穎。1.一種通過鈀催化的分子內(nèi)C-H鍵的芳基化反應(yīng)，高效制備新型環(huán)肽化合物的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟(圖2)。在反應(yīng)瓶中依次加入原料、銀鹽、金屬鈀催化劑、添加劑(additive)以及溶劑，指定溫度下攪拌12小時(shí)，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得目標(biāo)產(chǎn)物。2.本發(fā)明所涉及到的金屬催化劑是金屬Pd相關(guān)催化劑，可以是Pd(OAc)2，也可以是其他二價(jià)Pd金屬催化劑。/line3.本發(fā)明所涉及到的銀鹽可以是碳酸銀，醋酸銀，三氟乙酸銀，也可以是其他一價(jià)銀金屬催化劑。/line4.本發(fā)明所涉及到的添加劑(additive)是羧酸相關(guān)添加劑，可以是2-苯基苯甲酸，也可以是如圖3所示的其他羧酸，催化劑的用量一般為0.5equiv。5.本發(fā)明所用溶劑是叔丁醇，其用量是為每毫摩爾原料對應(yīng)使用范圍為40mL至200mL。

一種多元化合物半導(dǎo)體單晶的制備方法,工藝步驟為:①清潔坩堝,②裝料并除氣封結(jié),③晶體生長,④退火與冷卻。與該方法配套的單晶生長裝置含有可移動(dòng)下爐加熱器及含有中部輔助加熱器的單晶生長爐,它可以靈活根據(jù)多元化合物的結(jié)晶習(xí)性,實(shí)現(xiàn)對結(jié)晶溫度梯度區(qū)的溫場調(diào)節(jié),獲得化合物單晶生長所需的窄溫區(qū)、大溫梯的結(jié)晶溫場分布,維持固-液界面的穩(wěn)定,實(shí)現(xiàn)單晶體的平界面生長。使用該生長裝置,采用坩堝下降法可成功生長出外觀完整、結(jié)晶性能好的多種多元化合物半導(dǎo)體單晶體。

一種可顯著增強(qiáng)抗生素抗菌活性并逆轉(zhuǎn)多重耐藥性革蘭氏陰性菌的耐藥表型的大分子化合物。該大分子化合物是由胍基官能團(tuán)修飾的聚碳酸酯（pEt_20），具有優(yōu)異的生物安全性和廣譜殺菌功能(Nature Communications 2018, 9, 917)。在前期研究工作的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)此類大分子能夠在不破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的情況下與胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和核酸結(jié)合，于是提出將其與抗生素聯(lián)用，以克服細(xì)菌的抗生素耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)pEt_20能夠使得多種不同類型的抗生素（包括阿奇霉素、慶大霉素、亞胺培南、四環(huán)素、多粘菌素等）對多重耐藥性革蘭氏陰性菌（鮑曼不動(dòng)桿菌）的最低抑菌濃度（MIC）從耐藥范圍降到敏感范圍，表明pEt_20能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)菌對多種不同類型抗生素的耐藥表型。?  pEt_20不僅能夠提高傳統(tǒng)針對革蘭氏陰性菌的抗生素對耐藥菌的抗菌活性，而且還能夠極大程度地提高抗肺結(jié)核藥物利福平和抗風(fēng)濕類藥物金諾芬這兩種原本并不用于治療革蘭氏陰性菌感染的藥物的抗菌功能。研究表明在與pEt_20聯(lián)用后，這兩種藥物的MIC均降低了511倍。更為重要的是，pEt_20能夠逆轉(zhuǎn)鮑曼不動(dòng)桿菌對利福平的耐藥性，降低利福平對其耐藥菌的MIC和MBC（最低殺菌濃度）分別高達(dá)2.5×105倍和4095倍。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用多重耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌引起的小鼠血液感染模型證明了這種聯(lián)合療法的有效性，極大程度地提高了感染小鼠的生存率并降低了血液內(nèi)的細(xì)菌濃度。而且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明該藥物組合在有效殺菌濃度的劑量下并不會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)毒性。此項(xiàng)研究為多重耐藥性革蘭氏陰性菌感染提供了新的治療思路。

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的感染性疾病，每年造成約1000萬人的新感染和180萬人死亡，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的國家尤為嚴(yán)重。結(jié)核病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)每年約為120億美元。此外，耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病現(xiàn)在每年導(dǎo)致約25萬人死亡。在過去的40年里，只有兩種新藥，貝達(dá)喹啉（bedaquiline）和迪拉馬尼（delamanid）分別被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）。因此，迫切需要更有效的具有不同分子骨架的抗結(jié)核候選藥物。本項(xiàng)目涉及提供一種碳-芳基糖苷類抗結(jié)核化合物。所述化合物對結(jié)核桿菌展現(xiàn)出很好的抑制活性。還提供涉及一種抗結(jié)核化合物的合成方法，該方法采用化學(xué)全合成路線，這種匯聚式的合成路線可應(yīng)用于類似結(jié)構(gòu)化合物及相關(guān)衍生物的化學(xué)合成，為新型抗結(jié)核藥物開辟了廣闊發(fā)展空間。 具體地： 1） 通過藥物化學(xué)手段發(fā)現(xiàn)了一種強(qiáng)效的對抗耐多藥結(jié)核桿菌的天然產(chǎn)物衍生物，比起原始天然產(chǎn)物chrysomycin A有5倍的提高（最低抑菌濃度MIC=0.08 mg/mL）。對多個(gè)臨床分離的多藥耐藥結(jié)核桿菌細(xì)胞株展現(xiàn)出優(yōu)越的抑制活性，并提示這類化合物很有可能具有全新的生物作用機(jī)制?？勺鳛橄葘?dǎo)化合物研發(fā)新型抗結(jié)核病藥物。 2）該類化合物的合成工藝上，開發(fā)了路線簡潔、高效的抗結(jié)核化合物合成方法，只利用了10步化學(xué)轉(zhuǎn)化就實(shí)現(xiàn)了三個(gè)復(fù)雜天然產(chǎn)物分子Chrysomycin A、polycarcin V、 gilvocarcin V的“克級”全合成，比起已報(bào)道的合成路線（18-30步），在合成效率上有了非常大的提高。并且采用匯聚式的合成方法，利于進(jìn)一步衍生。 圖1：高效合成工藝總覽