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（專利號(hào)：ZL 201410611880.6） 簡(jiǎn)介：本發(fā)明公開了一種低溫合成鎂-鎳三元金屬硼化物的方法，屬于材料合成技術(shù)領(lǐng)域。該合成方法包括下述步驟：在真空或氬氣氣氛下，對(duì)鹵化鎂、鎳及堿金屬硼氫化物的混合粉末進(jìn)行2～10h機(jī)械球磨處理；然后，在0.5～1atm氫背壓下，將球磨產(chǎn)物加熱到650～700℃，并保溫1～2h后自然冷卻；接著，將加熱產(chǎn)物倒入蒸餾水中，過濾出固體懸浮和沉淀物后，再用蒸餾水清洗；最后，將水洗固體產(chǎn)物進(jìn)行烘干，即可獲得

青蒿素是目前為止最熱門的抗瘧疾特效藥，由于它速效和低毒的 用藥特點(diǎn)，現(xiàn)已作為世界衛(wèi)生組織推薦的藥品。青蒿素從植物的花蕾 和葉子中分離提取，但近來因?yàn)榍噍锼氐拇笏撂崛。鷳B(tài)平衡遭到破 壞，資源枯竭，所以不宜長(zhǎng)久提取；此外，由于患者大多為貧苦地區(qū) 的人民，購買力低下，承受不起青蒿素高昂的價(jià)格。對(duì)此，科學(xué)家們 開始研究新的藥物，希望能降低治療的成本，也可以減少青蒿素的用 量，保護(hù)生態(tài)環(huán)境。 在研發(fā)新藥物的過程中，研究工作者發(fā)現(xiàn)一類含 trioxolane 單元 的分子藥物對(duì)于瘧疾的抗擊有著很好的效果。通過對(duì)藥物進(jìn)行改造研 究，研究人員得到了藥物性能優(yōu)異的類似物 OZ439。通過口服，OZ439 能完全消滅人體當(dāng)中的寄生蟲，現(xiàn)如今 OZ439 的合成已在瑞士進(jìn)行 了中試生產(chǎn)。 本項(xiàng)目是通過廉價(jià)的反應(yīng)材料，經(jīng)過催化轉(zhuǎn)化制備合成 OZ439的 所需重要中間體 HPCH。目前實(shí)驗(yàn)室已完成了催化劑的篩選和合成工 作，所制備的催化劑在溫和的反應(yīng)條件下可以獲得較高收率的 HPCH， 其生產(chǎn)成本低于國(guó)外藥企的要求。 開發(fā)計(jì)劃：催化劑的放大制備及反應(yīng)工藝的放大研究及優(yōu)化，催 化劑的循環(huán)利用和產(chǎn)品的分離及純化。本項(xiàng)目初期一直與國(guó)外藥企進(jìn) 行溝通合作，工藝優(yōu)化后即可進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段。 所需條件支持：希望能獲得 100 萬經(jīng)費(fèi)支持與 100m2 實(shí)驗(yàn)室支持，用于購置反應(yīng)評(píng)價(jià)及催化劑放大制備設(shè)備。 

目前生物柴油的制備方法一般是通過酯交換反應(yīng)生產(chǎn)。酯交換法主要有酸催化酯交換、堿催化酯交換、酶法催化酯交換、多相催化酯交換、均相體系催化酯交換和超臨界酯交換。傳統(tǒng)的化學(xué)法通常采用強(qiáng)酸（硫酸）或強(qiáng)堿（KOH 和 NaOH）作催化劑，是均相催化反應(yīng)過程，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，反應(yīng)速率快，但這些催化劑具有強(qiáng)腐蝕性，反應(yīng)結(jié)束后需對(duì)它們進(jìn)行中和和分離等后續(xù)處理，工藝流程長(zhǎng)，生產(chǎn)成本增加，還存在廢水和廢渣排放等環(huán)境污染問題，因此采用非均相催化技術(shù)制備生物柴油勢(shì)在必行。

核苷是 DNA 或 RNA 的組成部分，熒光識(shí)別在核酸的研究中被廣泛應(yīng)用于熒光光譜法檢測(cè)，其作為熒光探針的特性取決于可靠性和靈敏度。研究開發(fā)制備毒性低、量子產(chǎn)率高及靈敏度高的核苷類作為熒光探針的良好骨架，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的熒光核苷類似物不僅具備良好的發(fā)射性，還對(duì)周圍微環(huán)境變化非常敏感。其結(jié)構(gòu)與天然核苷極為相似，具有很好的生物兼容性，插入核酸序列后可代替天然核苷發(fā)揮正常的生物功能

本發(fā)明公開了一種含吲哚類化合物的制備方法。本發(fā)明以乙基苯類化合物與吲哚類化合物為原料，在加熱條件下反應(yīng)生成含有吲哚類化合物的產(chǎn)物。本發(fā)明制備方法原料易得，操作方便安全，反應(yīng)收率較好。本發(fā)明具有很高的實(shí)用價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

項(xiàng)目背景：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）是慢性腎功 能衰竭患者常見的并發(fā)癥，也是慢性腎衰竭終末期血液透析時(shí)最 主要、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。其主要表現(xiàn)為甲狀旁腺激素（PTH） 水平升高和甲狀旁腺增生，可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨骼損害、難治性皮膚 瘙癢、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損害及心血管疾病等。帕立骨化醇是一種 高選擇性第三代維生素 D 受體激活劑，用于預(yù)防和治療與慢性腎 病相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。帕立骨化醇原料藥采用 CD 環(huán)氧化、上保護(hù)、A 環(huán)和 CD 環(huán)經(jīng) wittig 偶聯(lián)、脫保護(hù)、純化 得到符合 EP 標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。目前制備過程中存在的主要問題是 CD 環(huán)中存在一種 24R 雜質(zhì)，該雜質(zhì)與 A 環(huán)結(jié)合后，原料藥需要 經(jīng)過多次重結(jié)晶才能將該雜質(zhì)降低至質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的0.1%以下， 嚴(yán)重降低了產(chǎn)品的收率，增加了原料藥的成本。因此本項(xiàng)目的關(guān) 鍵技術(shù)就是采取措施降低 CD 環(huán) 24R 雜質(zhì)對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品收率 以及原料藥成本的影響。 所需技術(shù)需求簡(jiǎn)要描述：1、優(yōu)化 CD 環(huán)合成工藝，以及提高 制備 CD 環(huán)原料的質(zhì)量控制。CD 環(huán)的 24R 雜質(zhì)是由其制備原料引 入，因此需要開發(fā)原料的控制方法，在源頭控制雜質(zhì)的引入。同時(shí)優(yōu)化 CD 環(huán)的合成工藝，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝有效去除 CD 環(huán)中的 24R雜質(zhì)，確保CD 環(huán)24R雜質(zhì)不超過0.1%，其它單雜不超過0.2%。 2、優(yōu)化帕立骨化醇原料藥的純化工藝，提高對(duì)原料藥中 24R 雜 質(zhì)的去除能力，達(dá)到 1 次重結(jié)晶即可得到符合標(biāo)準(zhǔn)原料藥的目 標(biāo)，確保 CD 環(huán)成品純度達(dá)到 99.5%以上。  對(duì)技術(shù)提供方的要求:技術(shù)上具要有創(chuàng)新性、能滿足企業(yè)在 帕立骨化醇原料藥方面的技術(shù)需求。 

儀器概述 　本儀器是根據(jù)《石油和石油產(chǎn)品試驗(yàn)方法國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)匯編》中的GB/T 7305標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)制造的。適用于測(cè)定40℃時(shí)運(yùn)動(dòng)粘度為28.8～90mm2/S的油品。試驗(yàn)溫度為54±1℃。也可用于測(cè)定40℃時(shí)運(yùn)動(dòng)粘度大于90mm2/S的油品，試驗(yàn)溫度為82±1℃。 技術(shù)參數(shù) 1、控溫范圍：室溫～100℃ 2、控溫點(diǎn)：54℃、82℃ 3、控溫精度：±1℃ 4、加熱器功率：600W 5、輸入電源：AC 200V±10V 50Hz 6、試驗(yàn)孔數(shù)：雙孔 7、浴缸攪拌電機(jī)：YR70,1500r/min，25W 8、攪拌葉片電機(jī)：同上 9、數(shù)顯溫控儀：XMT152C-9，測(cè)量范圍0～100 性能特點(diǎn) 1、浴缸用耐熱優(yōu)質(zhì)硼硅酸鹽玻璃制造，透明度好，便于檢測(cè)觀察。 2、本儀器設(shè)置兩個(gè)試樣量筒孔，利用率高。 3、葉片攪拌軸與電機(jī)軸連結(jié)采用自動(dòng)定心夾緊裝置，比偏心，轉(zhuǎn)動(dòng)平穩(wěn)可靠。 4、攪拌軸與電機(jī)安裝在滑座上，可沿立柱上下滑動(dòng)，選用旋轉(zhuǎn)定位法，手鈕緊固，調(diào)整靈活，對(duì)心方便。 5、本儀器用數(shù)顯溫控儀自動(dòng)控制溫度，顯示直觀，可靠性好。 6、定時(shí)、攪拌共用一個(gè)開關(guān)，簡(jiǎn)化操作，同時(shí)也避免操作者有時(shí)疏忽，漏按計(jì)時(shí)開關(guān)的情況。定時(shí)器調(diào)好后，到5min時(shí)，蜂鳴器自動(dòng)鳴叫。 網(wǎng)址鏈接 http://www.csscyq.com/proshow.asp?id=771

本發(fā)明屬于農(nóng)產(chǎn)品加工及副產(chǎn)品綜合利用技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明對(duì)大豆乳清蛋白 廢水綜合利用，原料無需干燥，設(shè)備要求低，操作簡(jiǎn)單，無環(huán)境污染。且 Kunitz型胰蛋白酶抑制劑回收率高，純度高，蛋白活性高。 低濃度的胰蛋白酶抑制劑是廣譜抗致癌因子，能預(yù)防結(jié)腸癌、肝癌、口腔癌、肺癌等多種癌癥的發(fā)生，還有降低膽固醇水平的作用；能增強(qiáng)胰臟生長(zhǎng)和增加胰消化酶的活性，且對(duì)動(dòng)物內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子具有活化作用；能控制腎小球腎炎或腎盂腎炎的一些炎癥發(fā)展過程。此外，微量胰蛋白酶抑制劑對(duì)于糖尿病治療，調(diào)節(jié)胰島素失調(diào)有一定效果。醫(yī)藥上提取胰蛋白酶抑制劑(抑肽酶) 治療急性胰腺炎

4月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對(duì)比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他?。╝torvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對(duì)他汀類藥物不耐受，比如會(huì)發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對(duì)HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時(shí)可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對(duì)HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測(cè)試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對(duì)HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對(duì)LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對(duì)膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對(duì)此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對(duì)此種情況時(shí)是PROTAC一個(gè)很好的應(yīng)用場(chǎng)景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國(guó)博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

緩控釋技術(shù)和生物酶技術(shù)研發(fā)人員，理論與實(shí)踐二者兼而有之