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成功設(shè)計(jì)并完成了該分子的首次全合成工作。該工作的關(guān)鍵步驟包括一個(gè)分子內(nèi)的Pauson-Khand反應(yīng)、一個(gè)二碘化釤介導(dǎo)的還原1,6-自由基加成反應(yīng)和一個(gè)創(chuàng)新的大位阻反式六氫茚滿(mǎn)構(gòu)建策略。 該路線(xiàn)首先從已知手性合成子6（從長(zhǎng)葉薄荷酮 (+)-pulegone兩步轉(zhuǎn)化得到）出發(fā)，經(jīng)由烷基化、聯(lián)烯鋰進(jìn)攻、RCM關(guān)環(huán)和底物控制的立體選擇性氫化，順利得到含有四個(gè)手性中心的5/7并環(huán)化合物5，再經(jīng)過(guò)幾步簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化就順利地構(gòu)建出了前體4。 受楊震教授、龔建賢教授和藍(lán)宇教授2015年發(fā)表的Retigeranic Acid重要研究工作啟發(fā)（Chem. Eur. J. 2015, 21, 12596），化合物4的Pauson-Khand反應(yīng)順利地得到了含有六氫茚骨架的化合物15，單晶衍射顯示各手性中心也正好符合要求。然而化合物15的內(nèi)酯開(kāi)環(huán)卻比像想象中要困難，反復(fù)嘗試后發(fā)現(xiàn)DBU/HMPA體系可以實(shí)現(xiàn)所需的消除反應(yīng)，酯化后即得化合物17，經(jīng)還原氧化后便可以得到構(gòu)建四元環(huán)的前體3。基于該小組之前應(yīng)用SmI2 介導(dǎo)的還原1,4-自由基加成構(gòu)建四元環(huán)工作的研究基礎(chǔ)（Chem. Eur. J. 2016, 22, 12634），他們利用化合物3嘗試了SmI2 介導(dǎo)的還原1,6-自由基加成，成功構(gòu)建了關(guān)鍵四元環(huán)結(jié)構(gòu)。 在此階段，由于C-3/C-4是個(gè)四取代、大位阻雙鍵，并且該雙鍵的還原需要在該分子的深凹面方向進(jìn)行，這使得最后階段構(gòu)建反式六氫茚滿(mǎn)的工作充滿(mǎn)了艱辛。同時(shí)，由于反式六氫茚滿(mǎn)在熱力學(xué)上穩(wěn)定性不如順式六氫茚滿(mǎn)，這使得自由基類(lèi)型的還原可行性同樣較低。而且，由于可能的羥基消除反應(yīng)以及該羥基可能處于假平伏鍵位置，單羥基誘導(dǎo)的均相氫化仍然不順利。于是團(tuán)隊(duì)研究人員轉(zhuǎn)變思路，在C-6位增加了一個(gè)額外的羥基，再經(jīng)還原得到順式二醇。該底物非常順利地在Crabtree催化劑作用下氫化得到了關(guān)鍵的反式六氫茚滿(mǎn)化合物24。此創(chuàng)新性的策略應(yīng)當(dāng)同樣適用于其他類(lèi)似骨架的大位阻反式六氫茚滿(mǎn)構(gòu)建。最后，再將化合物24進(jìn)行幾步簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化，Astellatol的首次并且是對(duì)映專(zhuān)一的全合成工作終于得以完成！

本發(fā)明通過(guò)對(duì)黃柄曲霉固體發(fā)酵和對(duì)其發(fā)酵產(chǎn)物的甲醇提取物進(jìn)行分離純化，得到 18 個(gè)細(xì)胞松弛素類(lèi)新化合物，通過(guò)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)化合物 1 黃柄曲霉菌素 A 對(duì)白血病細(xì)胞 HL-60，人肝癌細(xì)胞SMMC7721，人肺癌細(xì)胞 A-549，人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7，人結(jié)腸癌細(xì)胞 SW480 有一定的抑制作用。本發(fā)明人采用 4 株癌細(xì)胞(人早幼粒白血病細(xì)胞 HL-60、急性早幼粒白血病細(xì)胞株 NB4、結(jié)腸癌細(xì)胞株 RKO、人結(jié)直腸癌細(xì)胞 HCT116)和兩株正常細(xì)胞(腎上皮細(xì)胞 293T 和結(jié)腸上皮細(xì)胞

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過(guò)控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變?cè)纤幍睦砘再|(zhì)。本課題合成了3個(gè)氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項(xiàng)目分類(lèi) 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機(jī)理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍＿M(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床適應(yīng)癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對(duì)雌激素受體或孕激素受體陽(yáng)性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問(wèn)題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴(yán)重影響該藥物的新藥開(kāi)發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個(gè)氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進(jìn)性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過(guò)控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變?cè)纤幍睦砘再|(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學(xué)性質(zhì)外，其流動(dòng)性、化學(xué)穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景[1-3]。 推廣應(yīng)用價(jià)值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實(shí)現(xiàn)。具有開(kāi)發(fā)成新藥的市場(chǎng)應(yīng)用前景。 本課題合成的三個(gè)氨魯米特新共晶的溶解度與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道氨魯米特共晶溶解度對(duì)比情況，見(jiàn)表2。 表2 三個(gè)氨魯米特新共晶與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道情況對(duì)比 化合物名稱(chēng) 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻(xiàn)報(bào)道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

取代的并五苯醌 LUMO 軌道能量低，具有 N 型半導(dǎo)體的性質(zhì)。如四氟取代的并五苯醌及雙噻二唑并五苯醌等都具有較高的電子遷移率。但這些并五苯醌類(lèi)化合物在溶劑中的溶解度極差，給器件加工帶來(lái)了很大的不便。 本發(fā)明提供了一種性能優(yōu)良且能溶解在有機(jī)溶劑中 N 型有機(jī)半導(dǎo)體材料及其合成方法。其能通過(guò)溶液加工的方法制成半導(dǎo)體器件。本發(fā)明所要解決的技術(shù)針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的并五苯醌類(lèi)有機(jī) N 型半導(dǎo)體材料溶解度差而提供一種用于制作半導(dǎo)體器件且能溶解在有機(jī)溶劑中的雙三唑并五苯醌類(lèi)化合物

在發(fā)展和開(kāi)發(fā)藥物方面，具有相關(guān)生物活性結(jié)構(gòu)的手性分子的合成，一直以來(lái)都扮有很重要的角色，從而導(dǎo)致的藥物革新無(wú)論對(duì)提高相關(guān)疾病的治療，還是對(duì)人類(lèi)健康維護(hù)方面都是十分重要的。在有機(jī)合成領(lǐng)域，盡管以藥物為導(dǎo)向的手性合成是非常具有市場(chǎng)應(yīng)用潛力的，但是手性合成方法的發(fā)展及其作為新型藥物的應(yīng)用還是非常有限。癌癥是當(dāng)今世界危害人類(lèi)健康最嚴(yán)重的疾病之一，全世界每年約有 700 萬(wàn)人死于癌癥及其并發(fā)癥。其病理特征為發(fā)病細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂速度明顯高于正常細(xì)胞，但不具備正常細(xì)胞的生理功能和分化能力。癌細(xì)胞除了生長(zhǎng)失控外，還

疼痛是一種與實(shí)際上或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)的，或基于這種損傷的，可敘述的不愉快的感覺(jué)和情緒經(jīng)驗(yàn)。然而，疼痛特別是長(zhǎng)期疼痛給患者帶來(lái)痛苦和不安，劇痛還可以引起失眠或其他生物功能紊亂，影響患者的生活質(zhì)量。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥是最古老的鎮(zhèn)痛藥，也是迄今為止最有效的鎮(zhèn)痛藥物，因其止痛作用強(qiáng)，在緩解重度疼痛具有無(wú)可取代的地位。但是，由于其諸如呼吸抑制、心搏過(guò)緩、耐受、成癮等方面的副作用，對(duì)病人產(chǎn)生了很大的危害，很大程度上限制了其在鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用。從而，另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)新型的低副作用的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物是目前科學(xué)研究的熱點(diǎn)。&

研發(fā)階段/n本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物的應(yīng)用，所述酰胺類(lèi)化合物為(S)?4,5?二氯?氮?{2?氧代?3?[4?(3?氧?4?嗎啉基)苯基]惡唑烷?5?基}甲基?2?噻吩?甲酰胺。本發(fā)明旨在提供一種成本低、藥效好的預(yù)防和/或治療高尿酸血癥藥物、以及由高尿酸血癥導(dǎo)致的痛風(fēng)藥物。

本項(xiàng)目結(jié)合酶解法與超聲微波提取石榴皮中黃酮類(lèi)化合物的。主要方法為:以石榴皮為原料，首先進(jìn)行真空干燥或真空冷凍干燥，至石榴皮含水率為10%左右干燥后的石榴皮進(jìn)行粉碎處理，其粒徑為 40~60 目;然后以上述石榴粉為原料，采用生物酶解法與超聲微波提取法相結(jié)合提取黃酮類(lèi)化合物，即先采用復(fù)合酶酶解處理，然后將酶解物進(jìn)一步采用超聲微波提取，制備高得率和高純度的黃酮類(lèi)化合物。 創(chuàng)新要點(diǎn) 采用生物酶解技術(shù)與超聲微波提取技術(shù)相結(jié)合；產(chǎn)品產(chǎn)品純度高、得率高、活性強(qiáng)、無(wú)有機(jī)溶劑殘留。 

成果描述：碳水化合物是生物質(zhì)資源的主要組成部分，如何有效地將其轉(zhuǎn)化為能源材料和大宗化學(xué)品是實(shí)現(xiàn)生物質(zhì)資源利用的重要環(huán)節(jié)。5-羥甲基糠醛(HMF)是連接石油化工和基于碳水化合物化學(xué)的一種非常重要的平臺(tái)化合物，由六碳糖轉(zhuǎn)化生成5-羥甲基糠醛(HMF)是實(shí)現(xiàn)以上環(huán)節(jié)的關(guān)健。 采用酸改性的固體酸催化劑對(duì)碳水化合物轉(zhuǎn)化為HMF表現(xiàn)出很好的催化活性，開(kāi)發(fā)了由果糖或果聚糖催化制備HMF的化學(xué)工藝，研究了固體酸的組成和性質(zhì)、反應(yīng)條件對(duì)HMF收率的影響。在130 ℃、DMSO溶劑、條件下，以CSZA-3固體酸為催化劑，由葡萄糖轉(zhuǎn)化為HMF可以獲得最佳收率47.6 %；以CSZ固體為催化劑，由果糖轉(zhuǎn)化為HMF可以獲得60 %以上的收率。市場(chǎng)前景分析：生物質(zhì)化工領(lǐng)域，精細(xì)化學(xué)品合成。與同類(lèi)成果相比的優(yōu)勢(shì)分析：國(guó)內(nèi)領(lǐng)先。催化劑活性評(píng)價(jià)： 110-150 °C、DMSO溶劑、N2氣保護(hù)、反應(yīng)時(shí)間2~4h，HMF收率 > 40 %。

成果描述：碳水化合物是生物質(zhì)資源的主要組成部分，如何有效地將其轉(zhuǎn)化為能源材料和大宗化學(xué)品是實(shí)現(xiàn)生物質(zhì)資源利用的重要環(huán)節(jié)。5-羥甲基糠醛(HMF)是連接石油化工和基于碳水化合物化學(xué)的一種非常重要的平臺(tái)化合物，由六碳糖轉(zhuǎn)化生成5-羥甲基糠醛(HMF)是實(shí)現(xiàn)以上環(huán)節(jié)的關(guān)健。 采用酸改性的固體酸催化劑對(duì)碳水化合物轉(zhuǎn)化為HMF表現(xiàn)出很好的催化活性，開(kāi)發(fā)了由果糖或果聚糖催化制備HMF的化學(xué)工藝，研究了固體酸的組成和性質(zhì)、反應(yīng)條件對(duì)HMF收率的影響。在130 ℃、DMSO溶劑、條件下，以CSZA-3固體酸為催化劑，由葡萄糖轉(zhuǎn)化為HMF可以獲得最佳收率47.6 %；以CSZ固體為催化劑，由果糖轉(zhuǎn)化為HMF可以獲得60 %以上的收率。市場(chǎng)前景分析：生物質(zhì)化工領(lǐng)域，精細(xì)化學(xué)品合成。與同類(lèi)成果相比的優(yōu)勢(shì)分析：催化劑活性評(píng)價(jià)： 110-150 °C、DMSO溶劑、N2氣保護(hù)、反應(yīng)時(shí)間2~4h，HMF收率 > 40 %。 國(guó)內(nèi)先進(jìn)。