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一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產(chǎn) 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工1 成果簡介一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產(chǎn) 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進(jìn)行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過在表達(dá)基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進(jìn)行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。2 技術(shù)指標(biāo)菌 種：基因工程大腸桿菌，卡那抗性，組成型表達(dá)。 發(fā)酵溫度： 37℃ 培 養(yǎng) 基：普通的大腸桿菌培養(yǎng)基，主要成分有玉米漿等廉價的營養(yǎng)源。 發(fā)酵周期： 20 小時 發(fā)酵酶活： 3U/ml 以上（ 5 升發(fā)酵罐） 特 點：遺傳特性穩(wěn)定，不需要添加誘導(dǎo)劑和抗生素，工藝簡單。3 合作方式小試技術(shù)轉(zhuǎn)讓或合作進(jìn)行中試。4 所屬行業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療衛(wèi)生。業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進(jìn)行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過在表達(dá)基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進(jìn)行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。

一步酶法從頭孢菌素c（ CPC） 生產(chǎn)7－氨基頭孢烷酸（7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進(jìn)行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過在表達(dá)基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進(jìn)行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國內(nèi)市場約30億元人民幣，國內(nèi)外對普利原料藥需求旺盛，價 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進(jìn)口，國內(nèi)外前景樂觀。目前，我國在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個普利藥物實現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對設(shè)備壓力要求高等缺點，本項目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡單，條件溫和，具有很好的市場前景。 本項目開發(fā)了一種酶促不對稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項目的實施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景。

近日，柳葉刀The Lancet雜志子刊eBioMedicine以Articles形式發(fā)表了我校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王德恒副研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、蘇州大學(xué)團(tuán)隊合作的最新研究成果Neural excitatory rebound induced by valproic acid may predict its inadequate control of seizures。該文揭示了抗癲癇藥物丙戊酸鈉（VPA）的藥物治療效果不佳的原因可能是VPA對神經(jīng)環(huán)路的興奮抑制平衡失調(diào)所介導(dǎo)的神經(jīng)放電的異常回升而引起的。

本發(fā)明公開了一種斜生纖孔菌3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶基因及其編碼的蛋白質(zhì)與用途，本發(fā)明所提供的鯊烯合酶基因具有SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列或者添加、取代、插入或缺失一個或多個核苷酸的同源序列或其等位基因及其衍生的核苷酸序列。所示基因編碼的蛋白質(zhì)具有SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列或者添加、取代、插入或缺失一個或多個氨基酸的同源序列。本發(fā)明提供的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶基因可以通過基因工程技術(shù)提高斜生纖孔菌中樺褐孔菌醇的含量，可用于利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)來提高斜生纖孔菌中樺褐孔菌醇含量的研究和產(chǎn)業(yè)化中。而這些次生代謝產(chǎn)物在臨床上具有巨大的應(yīng)用價值，對保護(hù)人民的健康生長有所幫助。因而本發(fā)明具有很大的應(yīng)用前景。

該研究鑒定到一個新的小麥條銹菌富含甘氨酸/絲氨酸效應(yīng)子PstGSRE4，揭示其通過靶向小麥抗病相關(guān)蛋白銅鋅超氧化物歧化酶TaCZSOD2抑制植物免疫的分子機(jī)理。

帕金森病是一種是老年人群中常見的慢性、進(jìn)行性、運動障礙性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病主要是由于大腦中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)為目前治療帕金森病的主要藥物．多巴胺不能夠通過血腦屏障到達(dá)大腦治療帕金森病，而 L-dopa 能夠通過血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在體內(nèi)脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚瑥亩委熍两鹕。Ｒ姷闹委熍两鹕〉乃幬锒酁?L-dopa 及其與其他藥物的復(fù)合物，如美多芭、息寧等。在全球 500 強(qiáng)暢銷藥物市場中，抗帕金森治療市場超過 20 億美元。 來源于大腸桿菌的 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有較寬的底物范圍，可以將 L-酪氨酸轉(zhuǎn)化為 L-dopa，反應(yīng)單向進(jìn)行，產(chǎn)物均為 L 型，且該酶不會進(jìn)一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最適底物，該方法催化生成 L-dopa 反應(yīng)速率慢，到目前文獻(xiàn)報道的最高產(chǎn)率為 12.5g/L，并不能實際生產(chǎn)應(yīng)用。 前期本實驗室通過對大腸桿菌芳香族氨基酸代謝途徑進(jìn)行改造，已獲得從葡萄糖發(fā)酵生成 L-酪氨酸高產(chǎn)大腸桿菌菌株，發(fā)酵水平僅次于美國麻省理工學(xué)院與美國杜邦合作文獻(xiàn)報道的 L-酪氨酸發(fā)酵水平.本課題對 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶進(jìn)行突變改造，獲得了一催化反應(yīng)速度大幅提升的突變體。在 L-酪氨酸的代謝途徑的基礎(chǔ)上，含 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶突變體的大腸桿菌培養(yǎng) 38 小時轉(zhuǎn)化生成左旋多巴產(chǎn)率即可達(dá) 50g/L 以上，且培養(yǎng)發(fā)酵簡單易行為世界上首個采用此法可實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的左旋多巴生產(chǎn)路線。目前左旋多巴市場價格約為50 萬/噸，此法生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于左旋多巴市場價格。

報道了pre-tRNA結(jié)合人源tRNA剪接內(nèi)切酶 (tRNA splicing endonuclease, TSEN) 復(fù)合物處于“預(yù)催化”和“催化后”兩種狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)，結(jié)合體外生化，揭示了TSEN復(fù)合物識別和剪切pre-tRNA內(nèi)含子的分子機(jī)理。

本發(fā)明公開了以靶標(biāo)蛋白甾醇14α?脫甲基酶三維結(jié)構(gòu)篩選的小分子化合物及其在制備殺菌劑中的應(yīng)用，所述小分子化合物為((1R,5S)?3?((3?苯基?1,2,4?噁二唑?5?基)甲基)?3,4,5,6?四氫?1H?1,5?甲撐吡啶并[1,2?a][1,5]二氮環(huán)辛?8(2H)?酮鹽酸鹽。本發(fā)明通過室內(nèi)藥劑敏感性測定，證明了所述小分子化合物對引起小麥赤霉病害的主要植物病原真菌禾谷鐮刀菌具有良好的抑制活

帕金森病是一種是老年人群中常見的慢性、進(jìn)行性、運動障礙性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病主要是由于大腦中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)為目前治療帕金森病的主要藥物．多巴胺不能夠通過血腦屏障到達(dá)大腦治療帕金森病，而 L-dopa 能夠通過血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在體內(nèi)脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚瑥亩委熍两鹕。Ｒ姷闹委熍两鹕〉乃幬锒酁?L-dopa 及其與其他藥物的復(fù)合物，如美多芭、息寧等。在全球 500 強(qiáng)暢銷藥物市場中，抗帕金森治療市場超過 20 億美元。來源于大腸桿菌的 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有較寬的底物范圍，可以將 L-酪氨酸轉(zhuǎn)化為 L-dopa，反應(yīng)單向進(jìn)行，產(chǎn)物均為 L 型，且該酶不會進(jìn)一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最適底物，該方法催化生成 L-dopa 反應(yīng)速率慢，到目前文獻(xiàn)報道的最高產(chǎn)率為 12.5g/L，并不能實際生產(chǎn)應(yīng)用。前期本實驗室通過對大腸桿菌芳香族氨基酸代謝途徑進(jìn)行改造，已獲得從葡萄糖發(fā)酵生成 L-酪氨酸高產(chǎn)大腸桿菌菌株，發(fā)酵水平僅次于美國麻省理工學(xué)院與美國杜邦合作文獻(xiàn)報道的 L-酪氨酸發(fā)酵水平.本課題對 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶進(jìn)行突變改造，獲得了一催化反應(yīng)速度大幅提升的突變體。在 L-酪氨酸的代謝途徑的基礎(chǔ)上，含 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶突變體的大腸桿菌培養(yǎng) 38 小時轉(zhuǎn)化生成左旋多巴產(chǎn)率即可達(dá) 50g/L 以上，且培養(yǎng)發(fā)酵簡單易行為世界上首個采用此法可實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的左旋多巴生產(chǎn)路線。目前左旋多巴市場價格約為50 萬/噸，此法生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于左旋多巴市場價格。