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【發 明 人】劉睿;吳皓;朱蘊菡;程建;卞慧敏;王令充;王欣之【技術領域】本發明涉及一種活性多肽，具體涉及一種從四角蛤蜊軟體酶解物中分離得到的具有抑制ACE活性的多肽，屬于生物醫藥技術領域。【摘要】本發明公開了一種血管緊張素轉化酶抑制肽及其制備方法和應用，該抑制肽的氨基酸序列為：Leu-Ala-Ser-Pro-Thr-Met。本發明采用現代生化技術手段，對四角蛤蜊中的抑制血管緊張素轉化酶的活性成分進行跟蹤篩選和評價，通過酶解、超濾、反相高效液相色譜法等純化方法制備得到，實驗結果表明，該抑制肽具有很好的抑制血管緊張素轉化酶的作用，具有很好的抗高血壓的功效，并且安全性能好，具有很好的應用前景。

該產品是從中藥赤芍中提取的有效部位，主要用于因各種器質性心臟病（冠心病、心絞痛、心肌炎、心肌病、肺心病）引起的心肌損傷，并能用于慢性充血性心力衰竭的治療。據世界衛生組織調查結果顯示，全世界每年約有1500萬人死于心臟病，占總病死率的54%以上。目前，我國有近億心臟病患者，每年用于心臟病治療的費用保持驚人的增長速度。據統計，2000年中國醫藥市場總銷量在幾千

王貴學教授近十年來組建了一支以攻克血管內支架關鍵技術，降低再狹窄和晚期血栓形成為目標的研發團隊，在科技部國際科技合作重點項目、國家科技支撐計劃重點項目、國家自然科學基金、重慶市科技攻關重大項目和重慶市發改委重大產業化前期關鍵技術開發項目和重點高新技術項目等的支持下，研制出4種新型血管內支架產品，新型TLM鈦合金藥物洗脫支架，新型無鎳不銹鋼藥物洗脫支架，新型全降解鎂合金血管內支架，細胞涂層與抗體捕獲血管內支架。相關技術和方法已經申請中國專利21件，其中發明專利12件獲權，實用新型專利3件獲權

任何骨科材料能否應用于臨床，其自身血管化是關鍵。本成果在前期研究的基礎上，采用多孔聚磷酸鈣（CPP）作為基體并摻入微量鍶制成摻鍶聚磷酸鈣（SCPP），重點研究了SCPP的“自促血管化”能力。研究表明，與傳統HA等材料相比，低劑量鍶的SCPP材料在體外能明顯上調相應骨科種子細胞的促血管生成因子的mRNA表達，進而促進這些因子的分泌。體內試驗與體外試驗的趨勢一致，SCPP能促進植入部位骨組織纖維的長入及材料內部細胞的促血管化生長因子的表達，促使新生血管的形成有利骨修復。本成果制備的新型骨科材料制備工藝簡單，所用原材料價廉、環保無污染，材料本身本賦予了“血管誘導生成”能力，在骨科材料領域有廣泛的應用前景。

XM-118頭顱骨附血管神經模型（仿真頭顱模型10部分） ? XM-118頭顱骨附血管神經模型（仿真頭顱模型10部分）可分解成10個部件，由顱頂、顱底矢狀切面、額骨、顳骨、上頜骨、犁骨等10個部件等組成，顯示腦顱骨、面顱骨和顱的整體觀形態結構，顱頂、顱底的硬腦膜竇和動脈用彩色標志。 尺寸：自然大，20×13×18cm 材質：PVC材料

XM-429眼球與眼眶附血管神經放大模型 ? XM-429眼球與眼眶附血管神經放大模型可拆分為10部件，由眼眶、眼球壁、鞏膜、脈絡膜和視網膜、玻璃體、眼球外肌以及眼眶壁和鼻甲等組成，顯示眼（包括眼球壁和內容物）、眼副器（包括眼瞼、結膜、淚器和眼球外肌）以及眼的血管和神經等結構。 尺寸：放大，28×32×41.5cm 材質：PVC材料

XM-634頭頸部血管神經附腦模型 ? XM-634頭頸部血管神經附腦模型由頭頸部正中矢狀切面（左側半可向上移動）、顱頂、腦正中矢狀切面、眼、左側半胸鎖乳突肌、三角肌、胸大肌、斜方肌、下頜骨、鎖骨等19個部件組成，并顯示頭頂部正中矢狀切面、顱頂、顱底、大腦半球、間腦、小腦和腦干各個部分，以及腦神經和腦血管等結構。 尺寸：自然大，34×37×20.5cm 材質：PVC材料

XM-315手肌附主要血管神經模型 ? XM-315手肌附主要血管神經模型由手肌、掌腱膜、魚際、小魚際和蚓狀肌等7個部件組成，顯示手肌分層、手骨、韌帶、肌腱及其主要血管神經等結構，共有71個部位數字指示標志及對應文字說明。 尺寸：自然大，22.5×13.5×5.5cm 材質：PVC材料

本項目中我們將從分子結構入手，設計開發BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預抑制AD發展，開發出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達到AD早期診斷和干預治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎和技術支持。整個研究工作具備以下特點：（1）設計開發近紅外BODIPY熒光探針對細胞和活體進行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對與AD早期相關的Aβ寡聚體具有特異響應，為臨床前AD早期診斷提供科學依據；（3）BODIPY通過與Aβ聚集的作用點結合，呈現熒光，到達有效診斷的目的，在此基礎上Aβ聚集纏結的作用點被BODIOY占據從而達到一定程度上抑制AD發展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結合，可進一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點，對Aβ聚集過程起著關鍵作用。四個β折疊的Aβ通過FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標志，嚴重損害了大腦的健康。當β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時，FF幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機會（Scheme 1D），并能夠通過熒光信號傳輸有效地診測早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關。當β折疊的Aβ形成原纖維時，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結構的核心，大多數FF參與Aβ的自組裝并形成球形結構，導致NB-K與Aβ原纖維的結合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現出更大的自由彈性，這可能導致NB-K對Aβ單體的不良反應。總的來說，NB-K可以有效地分化以響應寡聚體和單體/原纖維，從而達到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，FF的兩個芳環與NB-K的兩個芳環很好地重疊，形成穩定的π-π結構。FF的羧基和氨基進一步促進了NB-K-FF的結合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進入由芳香環形成的淺槽，因此NB-K不能染色結合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結合基段為FF。當Aβ形成β折疊時，折疊點恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結果是NB-K會牢固結合識別響應Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時內衍變形成Aβ寡聚物，在72小時后開始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對比NB-K，以實時監測單體Aβ隨時間的衍變聚集。在72小時后，ThT熒光強度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對于NB-K，熒光強度在10小時后迅速增加，僅在40小時后才達到平穩狀態，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時間（Figure 1A, ）。 在24小時NB-K熒光強度急劇升高，這應與NB-K陽性Aβ物種有關，即Aβ寡聚體。換句話說，NB-K抑制寡聚體轉變為原纖維。此外，使用熒光光譜法評價了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區分識別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說明ThT只對Aβ原纖維有熒光響應信號，而NB-K對Aβ寡聚物有很好的熒光響應信號，相比之下，NB-K對Aβ寡聚物的熒光響應性能高于ThT對Aβ原纖維熒光響應。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時后，通過SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態。我們發現，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結構（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復雜的如斑塊狀的聚集體結構（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構象聚集，從而產生有序排列的結構，而ThT對Aβ單體衍變聚集沒有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過程中，核心纏結成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環狀結構，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進一步說明NB-K對Aβ寡聚物的特殊識別性和熒光信號響應性，這對AD早期診斷預防研究無疑是一個有價值的信息。

隨著機器學習與人工智能的發展，傳統的CPU已經無法滿足大規模神經網絡訓練的需要。在當前機器學習與神經網絡的熱潮下，美國互聯網和IC巨頭紛紛推出自己的神經網絡/人工智能芯片，搶占這一未來市場。我們研發的神經網絡/人工智能芯片可以驗證多種深度學習算法及應用，具有完全自主知識產權，是將來可以挑戰美國人工智能芯片領域的一個重要突破。