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對映-貝殼杉烷類（ent-kaurane）二萜是一大類具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種重要生物活性的四環(huán)二萜天然產(chǎn)物，目前已有超過1000成員被分離、鑒定出來。由于復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和潛在的生物活性，該類型天然產(chǎn)物吸引了合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。國內(nèi)外眾多著名的有機化學(xué)家都對該類分子進行了合成研究，目前報道的合成方法大都需要多步構(gòu)建其四環(huán)骨架，尤其是[3.2.1]雙環(huán)骨架。?北京大學(xué)雷曉光課題組近日在對映-貝殼杉烷類（ent-kaurane）天然產(chǎn)物的合成上取得了重要進展。他們發(fā)展了一種簡潔高效地構(gòu)建對映-貝殼杉烷類（ent-kaurane）四環(huán)骨架的方法：通過利用北京大學(xué)余志祥課題組前期發(fā)展的銠催化的Yu-[3+2+1]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建6/6/6三環(huán)骨架，進而結(jié)合最新發(fā)展的鈀介導(dǎo)的環(huán)烯化(cycloalkenylation)反應(yīng)構(gòu)建[3.2.1]雙環(huán)骨架。底物普適性研究表明該兩步策略可用于快速構(gòu)建不同取代的對映-貝殼杉烷（ent-kaurane）骨架和對映-貝葉烷（ent-beyerane）骨架。基于該策略，他們分別以10步和8步完成了ent-1α-hydroxykauran-12-one 和12-oxo-9,11-dehydrokaurene 的無保護基高效全合成，并且以10步完成了12α-hydroxy-9,11-dehydrokaurene的全合成，并對其結(jié)構(gòu)進行了修正。通過對反應(yīng)前體的精細調(diào)控，該合成策略不僅能夠應(yīng)用于不同對映-貝殼杉烷類（ent-kaurane）天然產(chǎn)物的高效全合成，并有望應(yīng)用于天然產(chǎn)物類似物的高效合成。該工作的完成也進一步闡明Yu-[3+2+1]反應(yīng)在合成具有橋頭四級碳的天然產(chǎn)物和藥物分子的巨大優(yōu)勢。

【發(fā) 明 人】段金廒；陶偉偉；楊念云；唐于平【摘要】本發(fā)明公開了具有抗腫瘤活性的新西松烷型二萜化合物。體外抗腫瘤活性研究表明，本發(fā)明提供的西松烷型二萜化合物對多種腫瘤細胞，包括胃癌、結(jié)腸癌、肝癌或腎癌等均具有很強的抗腫瘤活性，且經(jīng)過毒性實驗研究表明，本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的西松烷型二萜化合物毒性較低，可望開發(fā)成新的抗腫瘤藥物。

云南大學(xué)教育部自然資源藥物化學(xué)重點實驗室肖偉烈團隊在具有抗炎活性的天然小分子研究方面取得新進展，圍繞巨噬細胞NLRP3炎癥小體和NF-κB信號通路，從多種藥用植物中發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的二萜類化合物。 該團隊從大戟科大戟屬植物澤漆（Euphorbia helioscopia）中發(fā)現(xiàn)三個具有重排Jatrophane-型骨架的新穎二萜衍生物， Euphopias A–C。其中Euphopias A和B 是以三環(huán)[8.3.0.02,7]十三烷為核心的新骨架二萜，Euphopia C則是以四環(huán)[11.3.0.02,10.03,7]為核心的新骨架二萜。

成功設(shè)計并完成了該分子的首次全合成工作。該工作的關(guān)鍵步驟包括一個分子內(nèi)的Pauson-Khand反應(yīng)、一個二碘化釤介導(dǎo)的還原1,6-自由基加成反應(yīng)和一個創(chuàng)新的大位阻反式六氫茚滿構(gòu)建策略。 該路線首先從已知手性合成子6（從長葉薄荷酮 (+)-pulegone兩步轉(zhuǎn)化得到）出發(fā)，經(jīng)由烷基化、聯(lián)烯鋰進攻、RCM關(guān)環(huán)和底物控制的立體選擇性氫化，順利得到含有四個手性中心的5/7并環(huán)化合物5，再經(jīng)過幾步簡單的轉(zhuǎn)化就順利地構(gòu)建出了前體4。 受楊震教授、龔建賢教授和藍宇教授2015年發(fā)表的Retigeranic Acid重要研究工作啟發(fā)（Chem. Eur. J. 2015, 21, 12596），化合物4的Pauson-Khand反應(yīng)順利地得到了含有六氫茚骨架的化合物15，單晶衍射顯示各手性中心也正好符合要求。然而化合物15的內(nèi)酯開環(huán)卻比像想象中要困難，反復(fù)嘗試后發(fā)現(xiàn)DBU/HMPA體系可以實現(xiàn)所需的消除反應(yīng)，酯化后即得化合物17，經(jīng)還原氧化后便可以得到構(gòu)建四元環(huán)的前體3。基于該小組之前應(yīng)用SmI2 介導(dǎo)的還原1,4-自由基加成構(gòu)建四元環(huán)工作的研究基礎(chǔ)（Chem. Eur. J. 2016, 22, 12634），他們利用化合物3嘗試了SmI2 介導(dǎo)的還原1,6-自由基加成，成功構(gòu)建了關(guān)鍵四元環(huán)結(jié)構(gòu)。 在此階段，由于C-3/C-4是個四取代、大位阻雙鍵，并且該雙鍵的還原需要在該分子的深凹面方向進行，這使得最后階段構(gòu)建反式六氫茚滿的工作充滿了艱辛。同時，由于反式六氫茚滿在熱力學(xué)上穩(wěn)定性不如順式六氫茚滿，這使得自由基類型的還原可行性同樣較低。而且，由于可能的羥基消除反應(yīng)以及該羥基可能處于假平伏鍵位置，單羥基誘導(dǎo)的均相氫化仍然不順利。于是團隊研究人員轉(zhuǎn)變思路，在C-6位增加了一個額外的羥基，再經(jīng)還原得到順式二醇。該底物非常順利地在Crabtree催化劑作用下氫化得到了關(guān)鍵的反式六氫茚滿化合物24。此創(chuàng)新性的策略應(yīng)當(dāng)同樣適用于其他類似骨架的大位阻反式六氫茚滿構(gòu)建。最后，再將化合物24進行幾步簡單的轉(zhuǎn)化，Astellatol的首次并且是對映專一的全合成工作終于得以完成！

項目成果/簡介:云南大學(xué)教育部自然資源藥物化學(xué)重點實驗室肖偉烈團隊在具有抗炎活性的天然小分子研究方面取得新進展，圍繞巨噬細胞NLRP3炎癥小體和NF-κB信號通路，從多種藥用植物中發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的二萜類化合物。 該團隊從大戟科大戟屬植物澤漆（Euphorbia helioscopia）中發(fā)現(xiàn)三個具有重排Jatrophane-型骨架的新穎二萜衍生物， Euphopias A–C。其中Eup

本成果涉及一類以齊墩果酸、熊去氧膽酸等活性天然產(chǎn)物及其衍生物為配體的鉑(II)配合物以及制備方法，該類配合物在細胞及體內(nèi)實驗中顯示了良好的肝靶向作用，其能顯著抑制多類肝癌細胞生長，而對正常細胞僅顯示較低毒性，動物試驗中，經(jīng)服用藥物2周后，腫瘤被顯著抑制，抑瘤率達70[[[%]]]左右，而動物體重?zé)o明顯變化

該成果屬于首次發(fā)現(xiàn)中藥海南冬青的單體成分五環(huán)三萜具有抗惡性腫瘤作用。前期實驗研究結(jié)果表明該五環(huán)三萜成分經(jīng)口給予即對黑色素細胞荷瘤小鼠產(chǎn)生強抑瘤效果、并抑制荷瘤小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移，且毒副作用輕微，在對荷瘤小鼠治療過程中顯示出顯著的抑制腫瘤增殖作用，同時未發(fā)生嚴重的毒性反應(yīng)或出現(xiàn)死亡，與上市藥物紫三醇比較具有高效、低毒的顯著優(yōu)勢。本成果建立了海南冬青中五環(huán)三萜成分的分離提取技術(shù)路線以及質(zhì)量標準，工藝成熟。

針對萜類木本植物資源原料林基地建設(shè)和化學(xué)利用方面的不足，開展了資源篩選與原料林基地建設(shè)研究，建立芳樟原料林基地2.5萬畝、山蒼子優(yōu)良種質(zhì)資源圃400畝、示范林基地5000畝，為工業(yè)化生產(chǎn)與開發(fā)利用奠定了基礎(chǔ)。集成和創(chuàng)新了天然精油提取分離與加工技術(shù)，建立了芳樟油、山蒼子油和松脂原料預(yù)處理、蒸餾提取工藝，生產(chǎn)芳樟油、山蒼子油、松香和松節(jié)油等10000余噸，實現(xiàn)產(chǎn)值30000多萬元，其中芳樟醇和山蒼子油掌握著國際市場定價權(quán)。研發(fā)了系列萜類香料產(chǎn)品，以芳樟醇和山蒼子油為原料，創(chuàng)新了相關(guān)香料的合成方法與工藝，并建立了相應(yīng)的生產(chǎn)線，實現(xiàn)產(chǎn)值20000多萬元；以松節(jié)油為原料，進行了相關(guān)產(chǎn)品的合成工藝研究，并建立了年生產(chǎn)400噸的乙酸諾卜酯生產(chǎn)線。研發(fā)了系列萜類功能性與高附加值產(chǎn)品，開展了萜類成分的抗菌、驅(qū)避和引誘活性以及機理研究，篩選得到高抗菌和高驅(qū)避活性化合物；開展了松香樹脂及其改性樹脂、萜烯樹脂及其改性樹脂的制備研究，建立了相應(yīng)生產(chǎn)工藝線。本項目實現(xiàn)了資源篩選、基地建設(shè)、初步加工、新型產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)線建立及其加工生產(chǎn)的整合，提升了萜類木本植物資源的篩選、培育和加工利用的水平，促進了相關(guān)行業(yè)和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，具有顯著的經(jīng)濟、生態(tài)和社會效益。

本成果處于研發(fā)階段

一、項目簡介本品為白色結(jié)晶（粉末），熔點是1860℃，不溶于水，易溶于鹽酸。其工藝特點是用毒性低的非質(zhì)子極性溶劑代替毒性大的硝基苯；與目前工藝相比，反應(yīng)溫度底，反應(yīng)時間短；收率高。二、市場前景本品是重要的化工原料。可以合成耐熱性塑料聚酰亞胺樹脂、聚馬來酰亞胺樹脂、聚酰胺—聚亞胺樹脂、聚酯—聚亞胺樹脂等。亦可作環(huán)氧樹脂，纖維素樹脂的交聯(lián)劑。與其它交聯(lián)劑相比具有交聯(lián)率高，交聯(lián)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；加工安全性大，使用方便，加入聚合物后的有效使用期適中，既不過早，也不過遲；能顯著提高聚合物的耐熱性，耐油性，耐磨性。隨著電氣電子設(shè)備質(zhì)量要求的提高，本品的需求量也會越來越大。