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4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

本發明提供一種制備 N-甲基烏洛托品鹽的方法，將烏洛托品和質子酸生成的質子化烏洛托品鹽在適 宜條件下直接轉化成 N-甲基烏洛托品鹽。其原理為:烏洛托品質子化后生成含 N-H 鍵的叔胺陽離子; 陽離子的生成使與質子化氮原子相連的烏洛托品骨架上的亞甲基活化，繼之在適宜條件下發生斷鏈、轉 移和插入 N+-H 鍵的反應，最終生成 N-甲基烏洛托品陽離子，在這種亞甲基轉移反應中，陰離子一般不 參與反應。該制備方法不用其它甲基化試劑，涉及化學

本發明涉及一種高效親水化改性抗污染聚醚砜膜的制備方法及應用。制備方法包括對純聚醚砜膜的物理共混親水化改性和化學接枝親水化改性兩個部分，通過表面引發的可逆加成斷裂鏈轉移聚合法(RAFT)合成親水性嵌段聚合物，隨后將其與聚醚砜物理共混，制備PES/PAA?F127?PAA膜；用電子轉移活化再生催化劑?原子轉移自由基聚合法(ARGET ATRP)合成強親水性物質NH2?PDMAPS，在共混改性基礎上，利用化學接枝方法制備高效親水化改性抗污染聚醚砜膜。本發明使用高效綠色的RAFT和ARGET ATRP兩種聚合方法設計分子，結構新穎，反應條件溫和，親水化改性方法效果更明顯，在油水分離領域有廣泛的應用前景。

甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA) 又稱甲基丙烯酸環氧丙酯,是無色透明的液體,密度11074 ,折光率 114480 ,沸點189 ℃, 熔點- 50 ℃, 閃點84 ℃, 色相 (APHA) < 75 ,不溶于水,易溶于有機溶劑,對皮膚和粘膜有刺激性,幾乎無毒。由于GMA 分子內既含有碳碳雙鍵,又含有環氧基,具有很高的反應活性,可廣泛應用于醫藥、感光材料,有機合成及聚合物改性等眾多領域,所得的產品有優良的防紫外、耐水和耐熱等特點,是一種重要的精細化工原料。本項目采取環氧氯丙烷與甲基丙烯酸鈉在特定催化劑作用下反應，高收率制備甲基丙烯酸縮水甘油酯。主要原料： 甲基丙烯酸、環氧氯丙烷、堿、催化劑主要設備：普通反應釜及相關的減壓蒸餾配套設備小試技術，可技術轉移及合作中試開發聯系人： 河北工業大學化工學院 王家喜 13389075337

一、項目簡介本品為白色結晶（粉末），熔點是1860℃，不溶于水，易溶于鹽酸。其工藝特點是用毒性低的非質子極性溶劑代替毒性大的硝基苯；與目前工藝相比，反應溫度底，反應時間短；收率高。二、市場前景本品是重要的化工原料。可以合成耐熱性塑料聚酰亞胺樹脂、聚馬來酰亞胺樹脂、聚酰胺—聚亞胺樹脂、聚酯—聚亞胺樹脂等。亦可作環氧樹脂，纖維素樹脂的交聯劑。與其它交聯劑相比具有交聯率高，交聯結構穩定；加工安全性大，使用方便，加入聚合物后的有效使用期適中，既不過早，也不過遲；能顯著提高聚合物的耐熱性，耐油性，耐磨性。隨著電氣電子設備質量要求的提高，本品的需求量也會越來越大。

我國水處理技術起步較晚，大部分是剖析、仿制或依據國外專利研制的，再加上我國水處理劑工業發展歷史較短，科研經費有限,因此具有基礎薄弱、技術比較落后、整體水平不高的特點。雖然經過“八五”、“九五”攻關在水處理藥劑開發方面達到了較高水平，但是隨著環保和節水意識的加強，在水處理藥劑的低磷化、環保化方面，在水處理藥劑生產的連續化、自動化、標準化方面，水處理藥劑

成果與項目的背景及主要用途： 間三氟甲基苯酚是間氨基三氟甲苯的主要衍生產品之一，它是合成酰氨類農 藥除草劑“吡氟草胺”的關鍵中間體。另外，其嘧啶丙烯酸酯作為農藥殺菌劑使用； 在醫藥領域，用于合成抗菌素重要中間體 3-芳基甲基頭孢菌素衍生物，合成抗驚 蕨藥物苯基苯氧乙基氨基磺酸酯，抗結核病藥物 N、N-二苯基脲衍生物。 根據目前文獻報道，間三氟甲基苯酚的合成方法有五種: 過氧化氫氧化法, 三氟甲基烷基化法,電解法,重氮化水解法,醚水解法等。其中重氮化水解法所使用 的原料便宜易得,反應條件溫和, 產品的收率和純度高。該法是目前工業上應用得 最廣泛的方法。 技術原理與工藝流程簡介： 由文獻資料以及生產的可行性分析,通過間三氟甲基苯胺重氮化、再水解的工 藝是較好的可行工藝,但目前存在的缺點是得到間三氟甲基苯酚的收率較低。分 析原因主要有,一是在重氮化反應結束后,會有少量亞硝酸存在,在加熱水解時,會 產生氧化反應,使焦油產生較多。二是在加熱水解重氮鹽時,重氮鹽一次性都在反 應器內進行分解,分解時間長、副反應多、焦油也多。 針對上述問題，天津大學采用改進的重氮化水解耦合水蒸汽蒸餾工藝，制備 間三氟甲基苯酚，具體方案是,將間三氟甲基苯胺重氮化反應制得的重氮鹽水溶 26天津大學科技成果選編 27 液滴加到含有尿素的水介質中加熱水解,同時通入水蒸氣蒸餾,使水解產生的間三 氟甲基苯酚馬上被蒸餾出,減少分解副反應,減少焦油生成量。產品收率>90%，純 度>99.5%，與目前已有工藝水平相比，收率提高 10%以上，純度達到優級品標 準。 技術水平及專利與獲獎情況： 已獲得成熟的小試技術成果，已獲得專利授權（ZL201010126241.2 ） 應用前景分析及效益預測： 間三氟甲基苯酚是具有廣泛用途的精細有機中間體，本生產方法的反應時 間短、技術簡單、操作條件溫和；獲得的目標產品純度高，收率高；水解廢水可 以回收利用；是生產間三氟甲基苯酚極具競爭性的技術，具有可觀經濟收益預期。 應用領域：精細化工領域（農藥、藥物和染料） 技術轉化條件（包括：原料、設備、廠房面積的要求及投資規模）： 主要原料：間三氟甲基苯胺、尿素、硫酸、亞硝酸鈉、二氯甲烷 主要設備：重氮化反應釜、硫酸高位槽、亞硝酸鈉配制罐、重氮鹽滴加罐、 水解罐、水蒸氣發生器、蒸餾液接收罐、萃取罐、蒸餾釜等 廠房面積：150-200m2 投資規模：主要設備投資 100 萬元 合作方式及條件：擬與企業聯合進行中試及工業化生產。 

該技術利用具有自主知識產權的四甲基吡嗪高產枯草桿菌，通過有效的發酵 控制策略，提高四甲基吡嗪內源前體乙偶姻的積累，并建立了乙偶姻發酵偶聯四甲基吡嗪非酶促合成的兩步法工藝，四甲基吡嗪生產水平達到目前國際領先水平；采用減壓蒸發、低溫結晶等技術方式對四甲基吡嗪進行提取純化；所得產品具有天然等同度，并在產品純度、風味貢獻度等方面相比化學合成四甲基吡嗪具有明顯優越性。 創新要點 采用的四甲基吡嗪高產菌株具有自主知識產權；四甲基吡嗪兩步法工藝具有工藝簡單、成本低廉、環境友好等特性。 

2-甲基呋喃是一種重要的有機化工中間體，廣泛應用于醫藥、農藥等方面。在糠醇生產過 程中，副產物2-甲基呋喃一般占糠醇產量的1～2%，而現有的工藝往往將其作為低沸物脫除， 造成真空泵循環水或大氣嚴重污染，而且存在安全隱患。經過潛心研究，本技術實現了從糠醇 生產中2-甲基呋喃的高效提取，產品無色透明，純度≥99.5%，經濟效益十分顯著。 對于年產30000噸的糠醇裝置，每年可提取2-甲基呋喃約300噸，設備投資僅100萬，僅此一 項，每年可產生效益近1000萬元，經濟性十分顯著。主要設備包括：萃取釜、精餾塔等。

間三氟甲基苯酚是間氨基三氟甲苯的主要衍生產品之一，它是合成酰氨類農藥除草劑“吡氟草胺”的關鍵中間體。另外，其嘧啶丙烯酸酯作為農藥殺菌劑使用；在醫藥領域，用于合成抗菌素重要中間體3-芳基甲基頭孢菌素衍生物，合成抗驚蕨藥物苯基苯氧乙基氨基磺酸酯，抗結核病藥物N、N-二苯基脲衍生物。根據目前文獻報道，間三氟甲基苯酚的合成方法有五種: 過氧化氫氧化法,三氟甲基烷基化法,電解法,重氮化水解法,醚水解法等。其中重氮化水解法所使用的原料便宜易得,反應條件溫和, 產品的收率和純度高。該法是目前工業上應用得最廣泛的方法。