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具有新穎的結(jié)構(gòu)，可上調(diào)脂代謝相關(guān)蛋白ABCA1，是PDE5的強(qiáng)效抑制劑，具有開發(fā)成為抗心血管疾病如 本技術(shù)成果是以人類NF-κB DNA結(jié)合位點(diǎn)為藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，通過計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選獲得一系列 肺動(dòng)脈高壓，以及男性性功能障礙的治療藥物的潛力。 可能具有人類NF-κB抑制活性的化合物。在細(xì)胞水平對(duì)篩選獲得的化合物進(jìn)行抗HBV復(fù)制抑制實(shí)驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)其中一類高治療指數(shù)的新型呋喃香豆素類化合物可以有效抑制HBV DNA復(fù)制，減少HBV表面抗原 （HBsAg）、HBV e抗原（HBeAg）分泌。此類呋喃香豆素類化合物可用于治療HBV感染引起的肝炎，有 望進(jìn)一步開發(fā)為一種抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物。FDA批準(zhǔn)上市的5個(gè)抗HBV NAs藥物，均已出現(xiàn)耐藥病 毒株，且出現(xiàn)交叉耐藥現(xiàn)象。

利用已經(jīng)進(jìn)行功能驗(yàn)證的、被各種HLA-I類分子提呈的100余種HBV抗原肽，對(duì)乙型肝炎患者進(jìn)行HBV特異性T細(xì)胞免疫功能狀態(tài)的檢測(cè)，為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、判斷預(yù)后轉(zhuǎn)歸、評(píng)價(jià)藥物療效、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)以及評(píng)價(jià)疫苗效果等提供全新的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。目前HBV的診斷和療效觀察主要是乙肝兩對(duì)半和HBV DNA定量檢測(cè)。這些指標(biāo)可以監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制增殖和體液免疫反應(yīng)，但不能反映患者在抗病毒感染中起更重要作用的特異性T細(xì)胞免疫功能狀態(tài)。本試劑盒目前在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上沒有同類競(jìng)爭(zhēng)者。

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時(shí)的治療，將會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會(huì)復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。  本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。   其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對(duì)于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。  ZYC-6對(duì)二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN) 模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。應(yīng)用范圍 化合物1,4,5用于抗乙肝病毒和化合物ZYC-6可用于肝纖維化的治療。流行病學(xué)結(jié)果表明，我國(guó)每年有超過 120 萬人出現(xiàn)病毒性肝炎發(fā)病，假設(shè)僅僅10%的病人（12萬）接受10000元的抗病毒或抗纖維化等治療，則年銷售額可望達(dá)到12億元。 項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前研究階段，有成熟的中藥提取工藝，體外實(shí)驗(yàn)表明化合物1,4,5具有抗乙肝病毒作用。化合物ZYC-6在整體動(dòng)物模型上具有較好的抗肝纖維化作用和保肝作用，顯著降低ALT、AST和TBIL水平，顯著提高ALB水平，顯著降低羥脯氨酸含量，顯著降低α-SMA和TGF-β1表達(dá)，顯著提高SOD水平同時(shí)顯著降低MDA水平，防止GSH耗竭，恢復(fù)GST活性，降低GSH-PX活性，減少DMN代謝氧自由基的產(chǎn)生，顯著抑制肝臟細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)膽汁酸和氨基酸平衡。5 mg/kg給藥劑量，口服給藥4周，具有顯著抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時(shí)的治療，將會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會(huì)復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。 本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG 2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。 其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對(duì)于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。 ZYC-6對(duì)二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN)模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。

可以量產(chǎn)/n該成果利用純化的乙型腦炎病毒，建立了ELISA抗體檢測(cè)試劑盒。該成果主要用于豬的乙型腦炎病毒抗體檢測(cè)，可以評(píng)價(jià)豬乙腦疫苗的免疫效果和感染監(jiān)測(cè)。

常溫保存性能穩(wěn)定 防止理化特性的改變，凍干試劑水份含量非常低，使其穩(wěn)定性提高，避免酶等粘稠度高的組分損耗。 快速活化 遇水即化并恢復(fù)原有試劑的理化特性和活性。 無需冷鏈運(yùn)輸 常溫下可運(yùn)輸，解決了冷鏈運(yùn)輸中因溫度失控導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降的不足，降低了運(yùn)輸過程中的風(fēng)險(xiǎn)和損耗。 操作更簡(jiǎn)單，零損耗 凍干試劑預(yù)分裝到八聯(lián)管，避免反復(fù)凍融導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤差。縮短了整個(gè)PCR檢測(cè)過程的時(shí)長(zhǎng)，極大地提高臨床檢驗(yàn)效率。 高便捷性 八聯(lián)管一物兩用（既作為凍干試劑裝載容器，又作為PCR實(shí)驗(yàn)反應(yīng)容器），無需體系配制，簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)操作。 固態(tài)試劑真空包裝 試劑成分緊貼八聯(lián)管底部，避免了運(yùn)輸過程中由于顆粒的不固定性而導(dǎo)致顆粒破損變成粉末造成一定的損耗，增加產(chǎn)品實(shí)用性。

中試階段/n該項(xiàng)目累計(jì)推廣應(yīng)用豬乙腦疫苗8000萬頭份、診斷試劑15萬頭份，創(chuàng)造直接產(chǎn)值1.04億元，實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)3600萬元。有效遏制了豬乙腦的流行與傳播，顯著提高了養(yǎng)豬業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，有力保障了人民健康。

已有樣品/n新型治療或預(yù)防丙型肝炎藥物：本成果發(fā)明了一種石榴皮鞣素（小分子化合物）在制備治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染藥物中的應(yīng)用。石榴皮鞣素可以阻礙HCV吸附和侵入到靶細(xì)胞，從而抑制HCV的進(jìn)入和再感染。同時(shí)，該化合物還能顯著降低HCVNS3絲氨酸蛋白酶活性。因此，通過單獨(dú)使用或者與其它抗HCV藥物聯(lián)合使用，石榴皮鞣素能夠在預(yù)防或者治療丙型肝炎病毒感染過程中發(fā)揮重要作用。該專利為制備治療或預(yù)防丙型肝炎藥物提供新的藥物。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化材學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)敏銳地意識(shí)到，“核苷類似物”抗病毒藥物的高效規(guī)模量產(chǎn)，在疫情阻擊戰(zhàn)中將具有十分重要的意義。 目前抗擊新冠肺炎試用的多種抗病毒藥物，都離不開核苷類似物這一類關(guān)鍵物質(zhì)。然而，核苷類似物前藥在實(shí)際合成中存在合成步驟復(fù)雜、總產(chǎn)率低、多個(gè)藥物中間體提純需要使用柱色譜分離等問題，極大地限制了其規(guī)模級(jí)制備。目前已知的全球核苷類似物原料藥庫(kù)存量十分有限，一旦新冠病毒全球大規(guī)模爆發(fā)，勢(shì)必造成對(duì)核苷類似物原料藥的緊急需求，而目前已知的生產(chǎn)工藝均無法實(shí)現(xiàn)核苷類似物原料藥的低成本高效量產(chǎn)。 經(jīng)過刻苦攻關(guān)，科研團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，成功實(shí)現(xiàn)了高純度核苷類似物原料藥的核心步驟無柱層析合成工藝開發(fā)和公斤級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室合成；部分工藝技術(shù)已轉(zhuǎn)移給相關(guān)藥企，并用以進(jìn)一步的工藝放大。團(tuán)隊(duì)發(fā)展的三嗪碘化物中間體的簡(jiǎn)便合成工藝，已提交發(fā)明專利申請(qǐng)，疫情期間將免費(fèi)授權(quán)給相關(guān)企業(yè)。攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已為近十個(gè)兄弟院校和科研機(jī)構(gòu)無償提供了核苷類似物樣品供抗病毒相關(guān)基礎(chǔ)研究。   攻關(guān)小組起初根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行試驗(yàn)，每個(gè)組負(fù)責(zé)不同藥物分子中間體的合成。然而，之前報(bào)道的合成方法，核心步驟產(chǎn)率低而且需要柱層析步驟。問題在于：柱層析環(huán)節(jié)會(huì)限制合成規(guī)模；對(duì)于這個(gè)關(guān)鍵難題，攻關(guān)小組克服困難，反復(fù)試驗(yàn)，終于另辟蹊徑，通過優(yōu)化后處理工藝，規(guī)避了柱層析操作；在若干關(guān)鍵步驟上，實(shí)現(xiàn)了收率和反應(yīng)規(guī)模上的工藝突破。目前，攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已實(shí)現(xiàn)了系列抗病毒類似物前藥的實(shí)驗(yàn)室合成；針對(duì)極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室制備，工藝路線適合進(jìn)一步放大以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

新冠病毒除了呼吸道傳播以外，是否還有其他途徑，這一直是科研人員關(guān)心的熱點(diǎn)問題。2月26日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一院副院長(zhǎng)、眼科學(xué)科帶頭人沈曄教授團(tuán)隊(duì)，在《醫(yī)學(xué)病毒學(xué)雜志》(Journal of Medical Virology)在線發(fā)表了一項(xiàng)研究工作，揭示在研究的新冠肺炎患者樣本中，存在一名結(jié)膜炎患者的眼淚和結(jié)膜分泌物樣本，在核酸檢測(cè)中出現(xiàn)病毒陽性結(jié)果。該研究第一作者為夏建華，共同通訊作者為沈曄、郭東煜。論文第一單位為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院。沈曄介紹，研究不同的傳播方式，對(duì)于把握新冠病毒傳染規(guī)律，改進(jìn)疾病治療方法和防控措施具有重要意義。浙大科研人員從1月26日至2月9日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院確診的30例新冠肺炎患者，對(duì)他們的淚液和結(jié)膜分泌物混合物開展研究。在第一階段6例樣本研究中，均未發(fā)現(xiàn)核酸檢測(cè)病毒陽性。團(tuán)隊(duì)果斷認(rèn)為，已有樣本并不具有代表性與全面性，為此需要延長(zhǎng)觀察周期，繼續(xù)留在隔離病房開展采樣與研究。研究團(tuán)隊(duì)在一位新冠肺炎患者身上發(fā)現(xiàn)，該病人左眼具有結(jié)膜炎癥，即新冠引起的紅眼病，而右眼沒有此癥狀。而在此前的了解中，該患者入院前無結(jié)膜炎。本次研究中的其他患者樣品核酸檢測(cè)均為陰性。研究樣本這位患者眼部的差異性非常具有代表性，在征得同意后，我們就研究結(jié)膜炎癥是否與病毒具有聯(lián)系。”通過核酸檢測(cè)，浙大研究人員發(fā)現(xiàn)患有結(jié)膜炎的左眼新冠病毒檢測(cè)為陽性，而右眼則是陰性。為確保研究準(zhǔn)確性，對(duì)兩只眼睛的結(jié)膜分泌物做了三次核酸檢查，結(jié)果均一致。目前該患者通過抗病毒綜合治療，整體治愈的情況下，結(jié)膜炎癥也轉(zhuǎn)好，再次檢測(cè)眼部病毒轉(zhuǎn)陰。對(duì)于患者是如何因新冠病毒發(fā)生眼部結(jié)膜炎癥的，科研人員表示仍在持續(xù)研究。