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組分配伍融合納米遞藥，創(chuàng)新組分中藥抗腫瘤研究思路 堅持中西醫(yī)結(jié)合、中西藥并用，推進(jìn)中西醫(yī)并重的衛(wèi)生健康治理現(xiàn)代化，是中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的核心任務(wù)之一。“藥以治病，因毒為能”，有毒中藥以“藥之偏性制機體偏性”。申請人在前期開展了大量有毒中藥活性成分篩選和抗腫瘤作用研究，發(fā)現(xiàn)中藥雷公藤中雷公藤甲素和雷公藤紅素是其最重要的兩個抗腫瘤活性成分，也是被國際學(xué)術(shù)領(lǐng)域認(rèn)為最有可能被開發(fā)成為現(xiàn)代藥物的天然藥用化合物。但如何控制活性成分的毒性，并充分利用其抗腫瘤作用，亟需解決的關(guān)鍵問題。 組分配伍是傳統(tǒng)中藥配伍的傳承和發(fā)展，制劑策略蘊藏著中藥“毒效和合”的深刻內(nèi)涵，兩者均是有毒中藥應(yīng)用減毒存效的重要方式。申請人前期構(gòu)建起中藥組分配伍與納米制劑技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤的新思路，為組分中藥“中西融合”抗腫瘤安全高效應(yīng)用提供新模式。如將中藥“國老”甘草的主要活性成分甘草次酸與雷公藤有效成分配伍，進(jìn)行組分聯(lián)合抗腫瘤，探索該組分配伍增效減毒抗腫瘤作用，并提出觀點：采用一種有利于藥物靶向性聚集于腫瘤的納米載體，將組分藥物共同包載，并根據(jù)兩種成分的分子作用機制，特異性地實現(xiàn)兩種成分在腫瘤組織/細(xì)胞的逐級釋放，以功能性納米作為雷公藤-甘草組分聯(lián)合抗腫瘤的“舟楫”。兩者的有機結(jié)合，既有利于突破組分藥物難以實現(xiàn)靶部位特異性共同傳遞的應(yīng)用瓶頸，同時可利于實現(xiàn)組分藥物多靶點協(xié)同抗腫瘤病機的復(fù)雜特性。 雷公藤甲素和甘草次酸共載納米體系抗肝癌示意圖     申請人以雷公藤-甘草組分協(xié)同抗腫瘤研究為契機，將雷公藤甲素進(jìn)行甘草次酸靶向-腫瘤微環(huán)境響應(yīng)主客結(jié)構(gòu)納米裝載，首先以具有HCC細(xì)胞高表達(dá)甘草次酸受體靶點作用的甘草次酸（GA）為靶頭，采用能夠長循環(huán)的PEG將GA和AD（金剛烷）連接到材料兩端；再分別通過具有腫瘤組織ROS敏感的單硫鍵和腫瘤組織酸敏感的PBAE材料將環(huán)糊精鍵合于PBAE支鏈；采用乳化溶劑揮發(fā)法將雷公藤甲素物理包載于PBAE-環(huán)糊精納米粒內(nèi)核，再通過主客結(jié)構(gòu)將其與合成好的GA-PEG-AD形成殼核結(jié)構(gòu)，制得雷公藤甲素納米粒。從血管調(diào)節(jié)、增殖抑制、免疫應(yīng)答等多角度揭示了雷公藤-甘草組分聯(lián)合抗腫瘤的機制，基于組分配伍與藥物聯(lián)合策略的異曲同工，實現(xiàn)了傳統(tǒng)配伍理論、現(xiàn)代臨床用藥思路、納米制劑技術(shù)的“中西合璧”，為組分中藥抗腫瘤應(yīng)用提供了新思路，為組分中藥抗腫瘤臨床應(yīng)用方式提供借鑒，為研究抗腫瘤創(chuàng)新中藥奠定基礎(chǔ)。目前圍繞該思路，申請人連續(xù)獲得了國家自然科學(xué)基金青年基金項目、面上項目，中國博士后基金面上項目、特別資助項目等國家級、省部級多個項目，發(fā)表SCI論文10余篇，其中一區(qū)期刊論文2篇，二區(qū)期刊論文8篇，申請專利4項，獲得第十五屆四川省青年科技獎、2020年度高等學(xué)校科學(xué)研究優(yōu)秀成果獎（科學(xué)技術(shù)）二等獎，參與獲得第47屆日內(nèi)瓦國際發(fā)明展“發(fā)明金獎”。

【發(fā) 明 人】唐于平；段金廒；沈娟；陶偉偉 【摘要】       本發(fā)明公開了一種超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-PDA-MS)技術(shù)和“化學(xué)模糊識別”對中藥復(fù)雜成分配伍相互作用進(jìn)行研究的方法。本發(fā)明通過大量實驗對色譜條件與質(zhì)譜條件、TQ-MS和PDA檢測條件等進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化，確定了最佳的檢測方法，方法學(xué)檢測結(jié)果表明該方法具有靈敏度高，精密度和準(zhǔn)確度高，重復(fù)性好，穩(wěn)定可靠的優(yōu)點法，該方法可以克服中藥復(fù)雜成分鑒

李梢教授團(tuán)隊針對我國胃癌早診率低于10%，胃癌前病變患者的癌變率僅有0.6%/年，胃炎癌轉(zhuǎn)化中西醫(yī)特征不清、防治措施不明的重大難題，創(chuàng)建以“智能早篩-極早診斷-精準(zhǔn)早治”為特色的胃癌極早期中西醫(yī)智能防治體系，顯著提升我國胃炎癌轉(zhuǎn)化中醫(yī)藥防治水平。

人類文明的高度發(fā)展，既帶來了生活的便利與舒適，同時也增添了病菌傳播的機會。近年 來世界上大規(guī)模傳染性疾病的時有發(fā)生，例如，1996年日本發(fā)生的O-157大腸桿菌感染事件， 2000年日本、韓國、蒙古等國家發(fā)生的口蹄疫事件，2003年我國流行的SARS事件，至今在許 多國家相繼爆發(fā)的禽流感及致人死亡事件，以及霍亂、肺炎、瘧疾、結(jié)核病和肝炎等，都給世 界帶來了震驚和恐慌，也給人類生命財產(chǎn)造成了重大的損失，促進(jìn)了人類對健康生存環(huán)境的追 求。自上世紀(jì)80年代以來，各種各樣的抗微生物材料發(fā)展十分迅速。抗微生物制品在保護(hù)人類 健康、減少疾病、改善生活環(huán)境等方面可以起到綠色屏障的作用。據(jù)CBS調(diào)查，52％的美國民 眾購買日用品時，會注意產(chǎn)品是否抗菌、防霉、防臭的功能。 然而無論是以歐美為代表采用有機抗菌劑，還是以日本為代表采用無機銀離子或納米級 二氧化鈦直接混入樹脂基體制備聚合物制品的抗微生物技術(shù)都存在不足。理論而言，作為一種 抗微生物材料不僅應(yīng)該同時對絕大多數(shù)微生物有效，而且不應(yīng)該是溶出性的，否則所制成的飲 水管道、食品包裝膜、飲水機等都會因人體攝入而造成毒害，不耐洗滌、抗微生物效果持久性 差。另一方面，大多數(shù)有機抗生素的作用機理在于影響微生物的新陳代謝，進(jìn)而達(dá)到抑制其生 長繁殖的目的，然而這類抗生素的濫用，將導(dǎo)致微生物抗藥性的增加，會給人類健康帶來更大 的危害。因此新一代基于物理作用而可避免上述抗生素缺點的抗菌劑，如陽離子型抗菌劑，通 過正負(fù)電荷的靜電吸引作用，破壞細(xì)胞膜而殺死微生物，成為抗菌劑的重要發(fā)展方向。 本項目創(chuàng)建了一類高效、廣譜、對人體安全無毒的抗微生物材料，其特點是將特定的陽 離子型功能團(tuán)齊聚物鍵合到應(yīng)用廣泛的大宗樹脂的分子鏈上，成為非溶出型的分子組裝抗菌材 料，經(jīng)久耐洗、持久高效抗菌、抗病毒，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，是抗微生物材料方面一個有 突破意義的發(fā)明。

本發(fā)明提供了具有抗 EB 病毒和抗 KSHV 活性的化合物及其來源，以及分離純化方法和應(yīng)用，具體是從金絲桃屬植物地耳草中分離純化得到化合物 1-18，其中從湖北省蘄春縣大別山地區(qū) 10 月份采集的地耳草中分離純化出化合物 1-10，從江西省廬山市廬山地區(qū) 8 月份采集的地耳草中分離純化出化合物 11-18。通過這 18 個化合物對兩種致瘤皰疹病毒進(jìn)行抗病毒活性研究，發(fā)現(xiàn)化合物 1、3、4、7 和 8 對 EB病毒的 DNA 復(fù)制有抑制活性；化合物 3、6 和 13-17 對卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(K

針對車用空調(diào)鋁合金葉片需要的硬度和耐磨型的要求，開發(fā)了基于Ni-Co-P 三元合金與硬質(zhì)顆粒（Si3N4涂\A1203\Si02等的復(fù)合電鍍或復(fù)合化學(xué)鍍層技術(shù)， 產(chǎn)品性能與日本的表面處理技術(shù)相近，打破了日本對我國的技術(shù)封鎖，目前該技 術(shù)已在重慶某廠使用。

腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之一。化療是治療腫瘤或減緩腫瘤生長的一種有效的常規(guī)方法。但是多數(shù)傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物選擇性差、毒副作用強，以及腫瘤的多藥耐藥等原因嚴(yán)重影響了臨床療效（Accounts Chem. Res., 2007, 41, 98）。提高選擇性成為發(fā)展抗腫瘤藥物需要解決的關(guān)鍵問題。因此現(xiàn)在迫切需要發(fā)展一類廣譜、高選擇性、具有新的作用靶點和作用機制的藥物。 抗菌肽（antimicrobial peptide）一般是由少于 50 個氨基酸構(gòu)成的雙親性陽離子多