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本發(fā)明公開了一系列丙型肝炎病毒（HCV）抑制劑及其組合物，并涉及其在制備治療慢性丙型肝炎病毒感染藥物中的應(yīng)用。具體地，本發(fā)明涉及作為NS5A抑制劑的系列化合物及其組合物和制藥用途。

針對相關(guān)藥物靶點(diǎn)的“老藥新用”以及中成藥抗2019-nCoV的功能發(fā)現(xiàn)給抗擊COVID-19帶來了希望，但長遠(yuǎn)來看研發(fā)抗2019-nCoV的新型特效藥物以及針對冠狀病毒的廣譜藥物是必要的也是非常緊迫的。由于冠狀病毒(coronavirus)和蟲媒病毒(arbovirus)類的黃病毒科(Flavaviridae)的寨卡病毒(ZIKV)、登革病毒(DENV)、和西尼羅病毒(WNV)，以及披膜病毒科(Togaviridae)的基孔肯雅病毒(CHIKV)等常常共生于蝙蝠等野生動物體內(nèi)，這些病毒的感染及繁殖有一定的共性，因此黃病毒抑制劑可能具有抗擊2019-nCoV的能力。 南京工業(yè)大學(xué)周國春實驗室近年來一直從事抗寨卡和登革等黃病毒的藥物研究，并取得了一系列研究成果。針對本次COVID-19疫情，該實驗室聯(lián)合中科院上海巴斯德研究所、華東理工大學(xué)開展篩選寨卡和登革等黃病毒抑制劑對2019-nCoV的抑制活性，將在發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究2019-nCoV的高效抑制劑，并利用候選藥物及其藥物探針研究藥物的作用靶標(biāo)、2019-nCoV的感染機(jī)制及其生命周期。

我國肝移植的原發(fā)病40%以上是原發(fā)性肝癌，預(yù)防和治療肝癌復(fù)發(fā)是提高肝癌肝移植療效的關(guān)鍵。本項目針對我國肝癌肝移植的特點(diǎn)，將多角度的防治措施貫穿于肝移植的術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后，探索出一套符合我國國情的肝癌肝移植臨床實踐經(jīng)驗，通過綜合措施預(yù)防和治療肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)，提高了肝癌肝移植的整體療效，患者生存率達(dá)到歐美先進(jìn)移植中心的水平，相關(guān)技術(shù)體系和研究走在我國移植界的前列，取得以下成果。（一）進(jìn)一步完善了肝癌肝移植的術(shù)前評估。在國內(nèi)率先開展中性粒細(xì)胞 /淋巴細(xì)胞比率（NLR）與肝癌復(fù)發(fā) 關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)NLR與肝癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)，并在國際上率先建立了 一種基于NLR的術(shù)前預(yù)測評分模型，受到國際同行的高度關(guān)注。在國 際上率先研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前HBV DNA高載量與肝移植后肝癌復(fù)發(fā)有關(guān)。 （二）規(guī)范了肝癌肝移植的手術(shù)及圍手術(shù)期管理，改良的“附加腔靜 脈整形的背馱式肝移植”術(shù)式適用于絕大多數(shù)肝癌受者，簡化了手術(shù) 步驟并提高了手術(shù)成功率，已在國內(nèi)多家移植中心推廣。率先將超聲 造影新技術(shù)應(yīng)用于肝移植后的常規(guī)監(jiān)測，極大地提高了超聲醫(yī)學(xué)在肝 移植中的應(yīng)用價值。開發(fā)了快速、準(zhǔn)確檢測免疫抑制劑常見代謝相關(guān) 基因多態(tài)性的診

北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚(yáng)團(tuán)隊聯(lián)合中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)、許葉春課題組以及浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖課題組經(jīng)過46天的日夜奮戰(zhàn)，首次解析新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶和抑制劑瑞德西韋（Remdesivir）的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述RNA復(fù)制酶結(jié)合RNA的模式，以及瑞德西韋抑制RNA延伸的機(jī)制，為基于病毒基因的復(fù)制酶的抗新冠病毒藥物以及廣譜抗病毒藥物研發(fā)提供了理論機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。相關(guān)論文在線發(fā)表在《科學(xué)》上。危重型新冠病毒感染常常造成患者多器官功能障礙，包括急性呼吸窘迫綜合征、急性心肌損傷、急性腎損傷、彌散性血管內(nèi)凝血等，治療難度極大。盡管多學(xué)科聯(lián)合治療取得了一定成效，但極危重癥新冠肺炎患者病死率仍然很高。面對尚無特效藥物治療的困境，迫切需要了解抗病毒藥物如瑞德西韋對新冠肺炎感染患者的療效以及潛在的作用機(jī)制。鑒于此，該團(tuán)隊通過研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎病毒主要通過黏膜系統(tǒng)侵染人體細(xì)胞,感染后病毒的大量復(fù)制需要其遺傳物質(zhì)RNA的迅速合成。而該過程的核心元件RNA復(fù)制酶，這是冠狀病毒復(fù)制的核心組成部分。目前正在進(jìn)行臨床試驗的多個核苷類藥物，包括瑞德西韋，就是靶向RNA復(fù)制酶。面對瑞德西韋的療效，國內(nèi)外臨床試驗報道結(jié)果尚不一致。張抒揚(yáng)團(tuán)隊設(shè)計出了新冠病毒聚合酶潛在的RNA結(jié)合序列，并首次利用體外生化實驗，建立了新冠病毒復(fù)制酶活性的測定方法，通過藥物抑制試驗揭示了瑞德西韋三磷酸形式是最終發(fā)揮活性的小分子形式，瑞德西韋三磷酸分子在體外生化數(shù)據(jù)中對Rdrp存在抑制作用，為臨床實驗提供了理論依據(jù)。為了更進(jìn)一步闡述瑞德西韋等核苷類藥物抗病毒的精細(xì)機(jī)制，該研究團(tuán)隊還成功解析新冠肺炎病毒RNA復(fù)制酶2.8 ?分辨率的單獨(dú)結(jié)構(gòu)以及結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋分辨率為2.5埃復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。此外，該研究還闡述了瑞德西韋如何進(jìn)入病毒復(fù)制活性中心并共價插入病毒基因組，從而抑制病毒復(fù)制，從結(jié)構(gòu)上解釋了瑞德西韋的抗病毒機(jī)制，為當(dāng)前其他在研的潛在抗病毒藥物研發(fā)提供結(jié)構(gòu)依據(jù)。不過，研究者也表示，在瑞德西韋的臨床療效評價方面，仍然需要繼續(xù)開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗才能給出最終答案。相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.abc1560

南方科技大學(xué)生物系副教授王冠宇研究團(tuán)隊、醫(yī)學(xué)院教授張健研究團(tuán)隊聯(lián)合深圳大學(xué)總醫(yī)院李海鷹研究團(tuán)隊初步篩選出一批新型冠狀病毒棘突蛋白(spike glycoprotein)潛在抑制劑，相關(guān)成果發(fā)布在預(yù)印版平臺Research Square。   研究表明，新冠病毒利用其包膜上的棘突蛋白識別人類細(xì)胞膜受體蛋白ACE2，從而侵染人類細(xì)胞，引發(fā)嚴(yán)重的呼吸道感染癥狀。阻止病毒棘突蛋白與人類受體蛋白ACE2相互作用是研發(fā)有關(guān)藥物、抗體和疫苗的重要方向。 新冠病毒棘突蛋白抑制劑篩選策略 聯(lián)合研究團(tuán)隊為加快有關(guān)抑制劑的發(fā)現(xiàn)，采用“老藥新用(Drug repurposing)”的策略，以公開的RBD-ACE2復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)，通過同源建模(Homology Modeling)、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計(Computer-aided drug design, CADD)和虛擬篩選(Virtual screening)等計算生物學(xué)方法，篩選了近15000個小分子化合物。這些化合物包含Drugbank化合物庫中所有的FDA批準(zhǔn)藥物，以及TCMSP化合物庫中的天然活性產(chǎn)物。研究團(tuán)隊將這些化合物與病毒棘突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)行分子對接，發(fā)現(xiàn)一批結(jié)合非常緊密的化合物，如Digitoxin,Nilotinib,Lemborexant，Raltegravir,Bisindigotin和 Evodiamine等。  Digitoxin與棘突蛋白結(jié)合模式圖 Bisindigotin與棘突蛋白結(jié)合模式圖 

研究表明冠狀病毒表面S蛋白結(jié)構(gòu)中與ACE2直接結(jié)合的S1亞結(jié)構(gòu)易發(fā)生變異，而S2結(jié)構(gòu)在病毒對細(xì)胞進(jìn)行融合的過程中，可形成高度保守的疏水溝狀構(gòu)型，幫助病毒的RNA進(jìn)入人體細(xì)胞。只要抑制了S2結(jié)構(gòu)，即可抑制病毒對人體細(xì)胞的融合。因此發(fā)現(xiàn)與設(shè)計可以在S2蛋白結(jié)合的多肽成為關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)。項目依托Reymond教授已發(fā)展成熟的Chemical Sp

項目簡介 乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時的治療，將會發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。  本項目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。   其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。  ZYC-6對二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN) 模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。應(yīng)用范圍 化合物1,4,5用于抗乙肝病毒和化合物ZYC-6可用于肝纖維化的治療。流行病學(xué)結(jié)果表明，我國每年有超過 120 萬人出現(xiàn)病毒性肝炎發(fā)病，假設(shè)僅僅10%的病人（12萬）接受10000元的抗病毒或抗纖維化等治療，則年銷售額可望達(dá)到12億元。 項目階段 本項目處于臨床前研究階段，有成熟的中藥提取工藝，體外實驗表明化合物1,4,5具有抗乙肝病毒作用。化合物ZYC-6在整體動物模型上具有較好的抗肝纖維化作用和保肝作用，顯著降低ALT、AST和TBIL水平，顯著提高ALB水平，顯著降低羥脯氨酸含量，顯著降低α-SMA和TGF-β1表達(dá)，顯著提高SOD水平同時顯著降低MDA水平，防止GSH耗竭，恢復(fù)GST活性，降低GSH-PX活性，減少DMN代謝氧自由基的產(chǎn)生，顯著抑制肝臟細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)膽汁酸和氨基酸平衡。5 mg/kg給藥劑量，口服給藥4周，具有顯著抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時的治療，將會發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。 本項目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對HepG 2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對照藥齊墩果酸對HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。 其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。 ZYC-6對二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN)模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。

血液中膽紅素是血紅蛋白的代謝產(chǎn)物，當(dāng)人體內(nèi)膽紅素特別是未結(jié)合的膽紅素含量過高時，會對人體產(chǎn)生毒害作用并出現(xiàn)黃疸。病毒性肝炎引起的肝細(xì)胞性黃疸約占病例總數(shù)的10-50%，肝細(xì)胞受到損害，使其攝取、結(jié)合及排泄膽紅素的功能都發(fā)生障礙，血清中的直接膽紅素(DBIL)和問接膽紅素(RBIL)均升高，形成高膽紅素血癥。 我國是肝炎大國,目前對于重型肝炎高膽紅素血癥的治療尚缺乏有效療方法。血液凈化技術(shù)中血液灌流已成功應(yīng)用于臨床，但要達(dá)到有效的治療效果，則必須具有吸附性能特異性強(qiáng)、吸附率高、血液相