傳統的抗腫瘤藥物，如烷化劑、鉑類試劑、作用于核酸合成的藥物、作用于微管蛋白合成

的藥物等，一般存在毒性較大、選擇性較低等問題，因此，研究尋找安全有效、選擇性較好的

靶向性抗腫瘤藥物具有重大的科學意義和巨大的社會價值。

組蛋白去乙酰化酶 (Histone Deacetylase，HDAC) 是治療腫瘤的新靶標，其抑制劑

Vorinostat (SAHA) 和Romidepsin (FK228) 已分別于2006年和2009年經美國FDA批準上市用于治

療表皮T細胞淋巴瘤；該類抑制劑顯示出良好的腫瘤治療效果及較小的毒副作用，是目前最具

前景的抗腫瘤藥物之一。

本項目綜合運用分子動力學模擬、計算機輔助藥物設計、化學合成、藥理學活性測試等

方法，通過“設計－合成/修飾－測試”的多次循環，開發了一系列結構新穎的四氫-γ-咔啉骨

架的HDAC抑制劑。該類抑制劑可以有效抑制HDAC總酶及HDAC1的活性，多個化合物的酶

活性都低于50 nM；并且，該系列多數化合物對Hela、A549、HCT116、K562、MCF-7等腫瘤細

胞株表現出比陽性對照藥物SAHA更高的活性，多個化合物對所測腫瘤細胞株的抑制活性低于

1 μM，而對于人類正常細胞無抑制活性；在動物模型試驗中，代表性化合物對接種Lewis肺癌

荷瘤小鼠模型表現出良好的治療效果，且沒有觀察到明顯的體重變化和毒性反應。因此，該類

HDAC抑制劑可以作為藥物先導化合物用于制備抗腫瘤藥物，為廣大腫瘤病患者帶來福音，也

向開發我國具有自主知識產權的抗腫瘤藥物邁進一步。