鑒定首個(gè)高階環(huán)加成酶，拓展了環(huán)加成酶的認(rèn)知

一、項(xiàng)目分類

重大科學(xué)前沿創(chuàng)新

二、成果簡(jiǎn)介

南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院梁勇教授，生命科學(xué)學(xué)院譚仁祥教授和戈惠明教授的科研團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)了抗幽門螺旋桿菌的潛在藥物-漢城霉素并對(duì)其生物合成途徑進(jìn)行深入研究。通過多菌株基因組序列比對(duì)，對(duì)漢城霉素類生物合成基因簇進(jìn)行了鑒定，利用微生物學(xué)，分子生物學(xué)、底物化學(xué)衍生化、體外酶促反應(yīng)等手段從該基因簇中鑒定出一個(gè)新穎、可催化高階環(huán)加成反應(yīng)的酶。團(tuán)隊(duì)基于蛋白質(zhì)晶體數(shù)據(jù)，量子化學(xué)計(jì)算和蛋白質(zhì)定點(diǎn)突變技術(shù)，對(duì)該酶促動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行了深入解析，最終確定該酶通過“雙過渡態(tài)”來同時(shí)催化產(chǎn)生6+4和4+2環(huán)加成產(chǎn)物。該特殊高階環(huán)加成酶的發(fā)現(xiàn)，解答了“自然界中是否存在酶催化的高階環(huán)加成反應(yīng)”，這一持續(xù)五十余年的謎題。這類酶的發(fā)現(xiàn)將進(jìn)一步拓展人們對(duì)周環(huán)反應(yīng)酶的認(rèn)識(shí)，啟發(fā)科學(xué)家們將來利用和改造周環(huán)反應(yīng)酶來實(shí)現(xiàn)有價(jià)值的分子轉(zhuǎn)化。

成果于2019年4月以Letter形式發(fā)表于Nature。F1000評(píng)述該研究“鑒定首個(gè)高階環(huán)加成酶，拓展了環(huán)加成酶的認(rèn)知”，諾貝獎(jiǎng)得主霍夫曼評(píng)述“這是在酶促反應(yīng)中直接觀察到的[6+4]環(huán)加成產(chǎn)物的首個(gè)例子……，該研究對(duì)酶促高階環(huán)加成研究具有深遠(yuǎn)影響”。