基于活性小分子的化學遺傳學是發現新靶點的強有力工具，但目前國內外采用的篩選物質平臺大多為自然來源的分子庫和已知靶點的分子庫，極大限制了人們對眾多未知功能基因/蛋白的認識。本項目在前期發展一鍋法快速構建結構多樣性化合物合成技術基礎上，通過引入共價鍵彈頭單元和雜環單元構建立體多樣性共價鍵抑制劑庫，獲得高親和性活性分子，同時通過手性中心結合精細立體化學控制實現共價鍵抑制劑的高選擇性，為罕見腫瘤新靶點發現提供一種新型人工化學遺傳學庫篩選平臺，為基于活性小分子靶點發現研究中缺少新結構工具分子的關鍵問題提供一種解決方案，從源頭核心技術上為靶點發現開發一種化學異構體可獲得性的優化ABPP技術，提高靶點發現效率。結合基因組學、蛋白質組學、分子生物學及理論計算新技術，也為臨床轉化的候選藥物開發奠定基礎和靶點未知的藥物開發提供一種可能途徑。

本化合物庫特色:

1.核心結構多樣性/一鍋快速合成；       

2.含手性或單/多季碳中心；

3.共價鍵單頭位點多樣性；

4.立體異構體可獲得性

5.可多位點后續化學修飾

6.核心結構均為自有知識產權 （目前已有申請/授權專利45項）

立體結構多樣性共價鍵抑制劑庫的優勢：

1.共價鍵相互作用高親和性---作為潛在探針分子

2.通過立體化學控制提高選擇性---克服脫靶、假陽性

3.核心結構多樣性---提高表型篩選的效率

學術支撐：

1.相關研究在 Adv., Angew. Chem. Int. Ed. Chem. Sci.等發表研究論文48篇

2.前期部分研究成果作為第二完成人獲得2016年度上海市自然科學一等獎

成果進展：

1.目前已有3000多個化合物，繼續擴大中；約50%的化合物立體異構體可得

2.在罕見腫瘤/三陰性乳腺癌/白血病/胰腺癌細胞選擇性活性（IC₅₀< 100 nM）

3.針對已知抗新冠病毒Covid-19的重要靶點主蛋白酶（3CL）的發現良好抑制活性新分子