2月15日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院蘇勇教授和余凱凡副教授課題組在《Gut microbes》發(fā)表了題為“Time-restricted feeding promotes glucagon-like peptide-1 secretion and regulates appetite via tryptophan metabolism of gutLactobacillusin pigs”的研究論文，該文揭示了限時飼喂模式通過腸道乳酸菌的色氨酸代謝影響生長豬GLP-1分泌和食欲調(diào)節(jié)的新機制。

限時飼喂是一種將每天的進(jìn)食時間限制在4到12小時內(nèi)的進(jìn)食模式。研究表明，這種進(jìn)食模式能夠顯著改善人類和動物的代謝健康，并參與調(diào)節(jié)食欲，避免在不恰當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)食加重代謝負(fù)擔(dān)，然而限時飼喂參與食欲調(diào)控的機制尚不完全明確。消化道是動物第一個接收到進(jìn)食信號的器官，同時也是機體內(nèi)分泌細(xì)胞分布數(shù)量最多的組織。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物能夠感知進(jìn)食行為，并參與調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌，從而傳遞機體的飽腹信號，參與食欲的調(diào)控。值得注意的是，靶向GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）相關(guān)通路被認(rèn)為是治療暴飲暴食的潛在有效策略。然而，GLP-1由遠(yuǎn)端腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌后，會迅速被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，這限制了其在體內(nèi)的生理活性。除了DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑外，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的數(shù)量和功能與內(nèi)源性GLP-1的分泌水平密切相關(guān)。此外，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)腸道干細(xì)胞的分化以及內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胃腸激素方面發(fā)揮著重要作用。然而，限時飼喂能否通過調(diào)節(jié)腸道微生物進(jìn)而影響內(nèi)源性GLP-1的分泌尚不清楚。

本研究以生長豬為模型進(jìn)行限時飼喂試驗，監(jiān)測生長豬的采食行為，采集下丘腦組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序，檢測下丘腦與血清中胃腸激素的水平，明確限時飼喂影響生長豬采食行為的表型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，限時飼喂能夠影響長期食欲的調(diào)節(jié)，具體表現(xiàn)為采食量減少、每日進(jìn)食時間縮短、下丘腦和血清中GLP-1的水平升高，以及下丘腦獎賞相關(guān)通路受到抑制。為了進(jìn)一步探究影響GLP-1水平升高的潛在因素，對回腸和結(jié)腸組織進(jìn)行腸道干細(xì)胞和分泌型細(xì)胞的標(biāo)志基因進(jìn)行檢測，利用宏基因組學(xué)測序和代謝組學(xué)測序技術(shù)對腸道微生物及其代謝物進(jìn)行測定，挖掘介導(dǎo)微生物-宿主相互作用的關(guān)鍵分子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與自由采食（ALF）相比，早間限時飼喂（eTRF）能夠增加結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)腸道內(nèi)Lactobacillus定植，影響微生物色氨酸代謝，提高代謝物吲哚-3-乳酸（ILA）的水平。

圖1 限時飼喂對豬結(jié)腸微生物和色氨酸代謝物的影響

值得注意的是，在日糧中添加ILA能夠增加仔豬血清中GLP-1的水平。為了進(jìn)一步探究ILA影響GLP-1分泌的分子機制，在體外建立豬腸道類器官模型和培養(yǎng)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ILA能夠促進(jìn)腸道干細(xì)胞分化形成腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)GLP-1水平的升高，但ILA在生理濃度下并不能夠有效促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1。這些結(jié)果提示，限時飼喂能夠通過調(diào)節(jié)Lactobacillus的定植和微生物色氨酸代謝，促進(jìn)腸道干細(xì)胞向腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的分化，提高GLP-1的水平，進(jìn)而抑制長期的食欲。該研究為深入理解飲食模式與食欲調(diào)節(jié)之間的復(fù)雜相互關(guān)系提供了新的視角和理論依據(jù)。

圖2 吲哚-3-乳酸對腸道干細(xì)胞分化和GLP-1分泌的影響