嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法通過利用患者自身的T細胞靶向并消滅腫瘤細胞，在血液惡性腫瘤的治療中取得了革命性進展。然而，盡管自體CAR-T療法取得了顯著的臨床成功，其生產過程昂貴、耗時且復雜，同時由于患者健康狀況的差異，自體T細胞來源穩定性存在較大挑戰。為克服這些局限性，通用型異體CAR-T細胞應運而生。通用型CAR-T細胞由健康供者的T細胞制備，以其廣泛適用性、高效生產和較低成本的特點，為患者提供了更快的治療途徑。然而，在實際臨床應用中，免疫排斥以及療效和持久性方面的挑戰仍限制了其進一步發展。

為應對這些挑戰，南京師范大學郭志剛教授團隊研發了自激活與保護（SAP）模塊，并將其應用于靶向CD70的通用型CAR-T（UCAR-T）細胞，形成了SAP UCAR-T療法。研究顯示，SAP UCAR-T細胞在體外和體內實驗中顯著降低了免疫排斥反應，增強了細胞的持久性與功能性，且未出現安全隱患。研究成果于1月17日發表于Frontiers in Immunology期刊，題為“A self-activated and protective (SAP) module enhances the preclinical performance of allogeneic anti-CD70 CAR-T cells”。

為降低免疫排斥反應、增強UCAR-T的存活與抗腫瘤功能，團隊通過CRISPR/Cas9系統的三重基因敲除策略（TRAC、B2M、HLA-DRA）降低了異體CAR-T細胞的免疫原性，并通過將CD47胞外結構域與IL-7受體巧妙融合，成功構建了SAP模塊。該模塊能夠在無外源性IL-7的情況下持續激活T細胞存活和增殖信號，減少宿主免疫細胞攻擊，增強細胞存活力。在多個實體瘤模型中，SAP UCAR-T展現了顯著的腫瘤清除效果和良好的安全性，未觀察到GvHD反應或明顯的器官損傷。此外，SAP UCAR-T療法在大規模生產中表現出優異的工藝穩定性，為臨床應用奠定了堅實基礎。

本研究為通用型細胞治療產品開發提供了新思路，顯著降低了免疫排斥反應并增強了異體CAR-T細胞的抗腫瘤能力。論文的共同第一作者為生命科學學院的博士研究生張照、趙連鳳和碩士研究生黃庭輝、陳正亮；郭志剛教授、博士后周牧涯、陳健楠為共同通訊作者。該研究得到東部戰區總醫院、內蒙古腫瘤醫院和南京康和細胞基因工程研究院的支持，并受到國家自然科學基金、江蘇省高校自然科學基金等項目資助。近年來，郭志剛教授團隊致力于開發“老百姓用得起、用得好”的細胞治療藥物。SAP-UCAR-T技術的成功開發，將進一步推動這一目標的實現，造福廣大患者。

原文鏈接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1531294