近日，我校動(dòng)物科技學(xué)院咼于明教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Crohn’s and Colitis發(fā)表題為“Role of nutrient-sensing receptor GPRC6A in regulating colonic group 3 innate lymphoid cells andinflamed mucosal healing”的研究成果（https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjac020），揭示了日糧精氨酸通過激活G蛋白耦聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPRC）信號調(diào)控腸道3型天然淋巴細(xì)胞（group 3 innate lymphoid cell，ILC3）實(shí)現(xiàn)降低腸道炎癥的新機(jī)制。

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腸道不僅能消化、吸收營養(yǎng)物，而且對腸道內(nèi)細(xì)菌及其毒素具有重要的屏障作用。腸道炎癥破壞腸黏膜屏障功能，嚴(yán)重威脅人類和動(dòng)物的健康，通過營養(yǎng)方案促進(jìn)炎性腸黏膜愈合是有效控制腸炎、實(shí)現(xiàn)腸道健康的有效手段。該團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加精氨酸有利于緩解肉雞壞死性腸炎導(dǎo)致的腸道屏障功能損傷，精氨酸主要通過改善腸道干細(xì)胞微環(huán)境調(diào)控腸黏膜屏障功能、是腸道干細(xì)胞生長發(fā)育所必需的一種氨基酸（Hou et al., Communications Biology, 2020）。而精氨酸調(diào)控腸道干細(xì)胞及其微環(huán)境的具體通路和機(jī)制依然有待進(jìn)一步探索。

本研究利用腸道organoids 3D培養(yǎng)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)精氨酸具有減緩炎性刺激引起的腸道類器官損傷，主要通過維持腸道干細(xì)胞增殖和潘氏細(xì)胞數(shù)量。動(dòng)物體內(nèi)模型也證實(shí)了精氨酸的作用，進(jìn)一步闡明了精氨酸對于腸道干細(xì)胞增殖和保護(hù)腸黏膜免受炎癥損傷具有不可缺少的作用。通過構(gòu)建體外高通量篩選模型發(fā)現(xiàn)，精氨酸能夠通過GPRC6A受體激活mTORC1信號通路，促進(jìn)ILC3產(chǎn)生IL-22。

精氨酸通過IL-22促進(jìn)腸道干細(xì)胞修復(fù)

GPRC6A是一種廣泛表達(dá)的G蛋白耦聯(lián)受體，是重要的營養(yǎng)感受器，可被包括堿性氨基酸和鈣離子在內(nèi)的多種配體激活。然而，尚不清楚GPRC6A能否調(diào)節(jié)ILC3s的功能以及腸道穩(wěn)態(tài)。因此將不同免疫器官的ILC3s分選出來，檢測了其GPRC6A的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸固有層來源的ILC3s能夠高表達(dá)GPRC6A蛋白。利用基因敲除技術(shù)以及ILC3體外培養(yǎng)模型，發(fā)現(xiàn)GPRC6A缺失能夠抑制結(jié)腸 RORγt+ILC3的增殖，并降低了IL-22+RORγt+ILC3的豐度以及IL-22的表達(dá)水平。進(jìn)一步研究表明ILC3的GPRC6A缺失能夠?qū)е履c道上皮屏障功能受損，降低黏液相關(guān)蛋白及抗菌肽的表達(dá)，增加小鼠對結(jié)腸損傷及細(xì)菌感染的易感性；同時(shí)體內(nèi)補(bǔ)充精氨酸能夠通過GPRC6A受體活化ILC3s，增加其豐度以及IL-22的表達(dá)量，通過激活STAT3信號通路誘導(dǎo)腸上皮再生，促進(jìn)炎性腸黏膜的愈合。本研究發(fā)現(xiàn)腸道黏膜ILC3s上表達(dá)的可感知營養(yǎng)素的GPRC6A受體在調(diào)節(jié)腸道免疫中發(fā)揮了重要作用，或有成為炎癥性腸炎調(diào)控的新靶點(diǎn)。揭示了精氨酸調(diào)控腸道干細(xì)胞損傷修復(fù)的機(jī)制，豐富了精氨酸營養(yǎng)理論。

精氨酸激活I(lǐng)LC3的G蛋白耦聯(lián)受體實(shí)現(xiàn)降低腸道炎癥的分子機(jī)制

我校動(dòng)物科技學(xué)院咼于明教授團(tuán)隊(duì)的張炳坤副研究員為論文通訊作者，動(dòng)物科技學(xué)院2019級博士生侯起航為論文第一作者。該工作獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“政府間國際科技創(chuàng)新合作”重點(diǎn)專項(xiàng)和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)2115人才培育發(fā)展支持計(jì)劃的資助。