癌細(xì)胞的快速增殖加上腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致實(shí)體瘤內(nèi)的區(qū)域氧氣供應(yīng)減少，形成缺氧微環(huán)境。研究證實(shí)缺氧與腫瘤高侵襲性特征、治療抵抗以及臨床預(yù)后不良密切相關(guān)。在缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子α（HIFα）的羥基化和泛素蛋白酶體降解減弱，因此HIFα穩(wěn)定并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，其與HIFβ形成異二聚體復(fù)合物，進(jìn)而結(jié)合靶基因啟動子中的缺氧反應(yīng)元件（HREs）激活轉(zhuǎn)錄。HIFs是癌細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境最重要的內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)涉及增殖、葡萄糖代謝、血管生成、腫瘤侵襲和耐藥的多種基因。因此，HIFs可以說是腫瘤中最有吸引力的藥物靶標(biāo)之一，進(jìn)一步深入研究HIFs涉及的調(diào)控機(jī)制，有助于開發(fā)特異性靶向HIFs的腫瘤治療新策略。

近日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科劉青光教授研究團(tuán)隊和2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者、美國科學(xué)院院士、美國醫(yī)學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gregg L. Semenza教授研究團(tuán)隊共同合作，創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)在乳腺癌和肝癌細(xì)胞中肽基精氨酸脫亞胺酶4（PADI4）以HIF依賴性方式由缺氧誘導(dǎo)表達(dá)，PADI4反過來被HIFs募集到HREs，從而參與HIF靶基因轉(zhuǎn)錄。缺氧通過PADI4和HIF依賴性方式在HREs處誘導(dǎo)組蛋白瓜氨酸化，RNA測序顯示乳腺癌細(xì)胞中幾乎所有HIF靶基因表達(dá)都依賴于PADI4。另外，PADI4是小鼠乳腺和肝臟腫瘤生長和血管生成所必需的。PADI4表達(dá)與人乳腺癌組織中HIF-1α表達(dá)和血管生成相關(guān)。該研究表明靶向HIF和/或PADI4活性的小分子抑制劑研發(fā)可能是乳腺癌和肝癌患者的一種新治療策略。

該研究成果近期發(fā)表在國際著名綜合性期刊《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances），最新影響因子14.132。論文題目為“PADI4對組蛋白瓜氨酸化是缺氧的HIF依賴性轉(zhuǎn)錄反應(yīng)和腫瘤血管化所必需的（Histone citrullination by PADI4 is required for HIF-dependent transcriptional responses to hypoxia and tumor vascularization）”。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科王宇鋒博士為文章第一作者，涂康生副研究員為共同第二作者，劉青光教授與Gregg L. Semenza教授為共同通訊作者。近年來，劉青光教授團(tuán)隊致力于腫瘤微環(huán)境的基礎(chǔ)-臨床-轉(zhuǎn)化研究及學(xué)科建設(shè)，注重研究生臨床和科研思維的訓(xùn)練、培養(yǎng)，采取先臨床實(shí)習(xí)后基礎(chǔ)研究的培養(yǎng)模式，取得了多項具有臨床應(yīng)用前景的科研成果。