近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員李鵬課題組在《自然-通訊》（Nature communications）上，發(fā)表了題為Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis的研究，為提升CAR-T細(xì)胞療法的抗腫瘤活性提供了新策略。

近年來(lái)，嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤領(lǐng)域中取得了突破性的療效，而其在實(shí)體腫瘤患者中的療效仍不理想。實(shí)體腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1等抑制性分子，與CAR-T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，致使CAR-T細(xì)胞功能受到抑制，這是CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤患者中療效不佳的重要原因之一。鑒于此，有研究在CAR-T細(xì)胞中共表達(dá)靶向PD-L1的嵌合轉(zhuǎn)換型受體（CSR），旨在將PD-L1對(duì)CAR-T細(xì)胞的抑制信號(hào)轉(zhuǎn)換為激活信號(hào)，并提升了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。然而，PD-L1除表達(dá)于實(shí)體腫瘤細(xì)胞外，且表達(dá)于激活CAR-T細(xì)胞表面，當(dāng)前關(guān)于靶向PD-L1的CSR反式結(jié)合激活后CAR-T細(xì)胞表面PD-L1對(duì)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性的影響尚不清楚。

科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了靶向PD-L1的CSR分子CARP，其不含CD3ζ鏈，因而CARP-T細(xì)胞不具有腫瘤殺傷活性。研究在體外和腫瘤人源化小鼠模型中證明了CARP-T細(xì)胞能夠提升CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，促進(jìn)中樞記憶樣CAR-T細(xì)胞的分化，同時(shí)降低CAR-T細(xì)胞IL5、IL10和IL13等Th2型細(xì)胞因子的分泌。相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CARP分子能夠反式結(jié)合激活CAR-T細(xì)胞表面的PD-L1，導(dǎo)致CARP-T細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞間發(fā)生連接。單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，CARP-T細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞間的連接促進(jìn)兩種細(xì)胞間CD70與CD27分子的交流，而CD70-CD27信號(hào)通路進(jìn)一步促進(jìn)中樞記憶樣CAR-T細(xì)胞的分化、降低Th2類(lèi)細(xì)胞因子的分泌，最終提升了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，研究發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)細(xì)胞間交流不局限于靶向PD-L1的CSR-T細(xì)胞，且靶向CD19的CSR-T細(xì)胞同樣能夠提升共表達(dá)CD19分子CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。研究表明，CSR分子反式結(jié)合CAR-T細(xì)胞表面靶抗原后可通過(guò)CD70-CD27信號(hào)通路提升CAR-T細(xì)胞的療效和持久性。目前，該研究處于基礎(chǔ)研究階段。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省等的支持。

靶向CAR-T細(xì)胞表面抗原的CSR-T細(xì)胞經(jīng)CD70-CD27信號(hào)通路提升CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性概念圖